[별표 10]

한약(생약)제제 국제공통기술문서 작성방법(제7조제1항 관련)

국제조화회의(ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)의 의약품국제공통기술문서(CTD, Common Technical documents)는 다음의 내용에 유의하여 작성한다.

국제공통기술문서 전반에 걸친 정보의 배열은 자료 검토를 용이하게 하고 심사자가 신청내용의 신속한 이해를 돕기 위해 모호해서는 아니되며 명료해야 한다. 문서의 본문과 표는 A4용지에 인쇄될 수 있도록 여백을 주어 준비되어야 한다. 제본 시 내용이 가려지지 않도록 왼쪽여백을 주어야 한다. 영문의 경우에는 Times New Roman의 12포인트(한글의 경우는 신명조, 12포인트)로 서술적 내용을 기술할 때 권고된다. 모든 페이지에 페이지 번호를 기재한다. 각 부 내에서 이용되는 머리글자 또는 약어는 도입 부분에서 정의하여야 한다. 참고문헌은 “the Uniform requirements for biomedical journals, International committee of medical journal editors(ICEMJE)”의 최신판에 제시된 방법에 따라 인용되어야 한다. 또한 제2부 기재 시 제3부, 제4부, 제5부의 각 제출 자료와의 관련사항을 분명히 하며, 제2부는 제출 시 한글로 작성하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 표 등에 대해서는 원문이 영어로 기재된 것은 영문으로 기재할 수 있다. 제3부, 제4부 및 제5부는 원문이 영어로 기재된 것이면 원문을 제출해도 되며, 제3부, 제4부 및 제5부는 원문이 영어로 된 것에 대해서는 한글요약문을 제출할 필요는 없다.

CTD의 구성

제1부 신청내용 및 행정정보

제2부 국제공통기술문서의 자료개요 및 요약

2.1 제2부에서 제5부까지의 목차

2.2 서론

약리학적분류와 작용기전, 신청하는 효능효과 등 해당의약품의 전반적인 개요부터 시작하여 허가신청시의 적응증을 포함하여 의약품에 대한 일반적인 서론으로 1페이지 이내로 작성한다.

2.3 품질평가자료 요약

2.4 비임상시험자료 개요

2.5 임상시험자료 개요

2.6 비임상시험자료 요약문 및 요약표

2.7 임상시험자료 요약

2.7.R 지역별정보

제3부 품질평가자료

제4부 비임상시험자료

제5부 임상시험자료

제1부, 제2부, 제3부, 제4부, 제5부의 구조와 목차는 「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」 별표 3에 따른다.

제1부, 제2부, 제4부, 제5부는 「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」 별표 3을 참고하여 작성한다.

제3부 품질평가자료는 아래에 따라 작성한다.

제3부: 품질평가자료

3.1. 자료목차(TABLE OF CONTENTS)

제출 자료에 대한 총 목차를 기재한다.

3.2. 본문(BODY OF DATA)

3.2.S. 원료의약품(Drug Substance)

한약(생약)제제 원료의약품은 가루생약 및 연·건조엑스, 추출액 등 생약추출물이 될 수 있다. 원료의약품의 각 항목(3.2.S.1-3.2.S.5)은 원료의약품 제조에 사용된 생약과 원료의약품(생약추출물로 표현)에 대한 정보를 분리하여 기재한다.

3.2.S.1. 일반정보(General Information)

3.2.S.1.1. 명칭(Nomenclature)

원료의약품의 명칭에 대한 정보를 기재한다. 생약의 기원식물의 학명(속, 종, 변종, 저자)과 화학종(가능한 경우), 사용 부위, 정의, 이명(약전 등의 동명), 실험실 코드 등을 기재한다. 생약추출물의 정의, 수율(생약 대비 생약추출물의 비율), 추출용매, 실험실코드, 첨가제에 관한 사항을 기재한다.

3.2.S.1.2. 구조(Structure)

생약과 생약추출물의 물리적 형태, 활성성분 또는 지표성분(화학명, 분자식, 분자량, 구조식 등), 기타 성분 등에 대하여 각각 기술한다

3.2.S.1.3. 일반적 특성(General Properties)

생약과 생약추추출물의 물리화학적 특성, 생리활성 등 중요한 특성에 대해 각각 기재한다.

3.2.S.2. 제조(Manufacture)

3.2.S.2.1. 제조원(Manufacturer(s))

제조 및 시험에 관한 모든 사업소 또는 시설에 해당하는 제조원의 명칭, 주소, 책임범위 및 수탁업소를 기재한다. 생약의 생산·수집 및 시험과 관련된 공급원, 사업소 또는 시설의 명칭, 주소, 책임범위를 적절히 기재한다. 생약추출물에 대하여는 추출물의 제조 및 시험과 관련된 제조원과 제조소 또는 시설의 명칭, 주소, 책임범위를 적절히 기재한다.

3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리(Description of Manufacturing Process and Process Controls)

원료의약품의 제조공정과 공정관리에 관한 사항을 기술한다. 식물의 생산․수집 및 가공에 관한 정보를 기술한다. 생약추출물의 제조공정을 기술하여야 하며 공정설명(공정흐름도 포함), 용매 및 시약, 정제 단계, 표준화, 배치크기 등을 포함하여 기재한다.

3.2.S.2.3. 원료 관리(Control of Materials)

원료의약품의 제조에 사용된 각각의 원료(예: 원료약품, 출발물질, 용매, 시약, 촉매, 첨가제)가 어느 공정에서 사용되었는지 명확하게 기재한다. 이들 물질에 대한 품질관리 방법을 기술한다. 물질이 사용 목적(유해성 인자의 제거 또는 관리를 포함)에 맞는 기준에 부합함을 입증하는 자료를 제출한다. 생약추출물의 제조 시 출발물질인 생약은 제조와 특성에 관한 사항을 기재하고 규격은 3.2.S.4.를 참조할 수 있다.

3.2.S.2.4. 주요공정 및 중간체 관리(Controls of Critical Step and Intermediates)

원료의약품 제조의 주요공정에 대한 설명과 적용하는 시험방법과 허용기준(실측치를 포함한 타당성을 포함한다)을 기재한다. 또한, 주요 중간체의 품질관리 방법 등을 기재한다.

3.2.S.2.5. 공정 밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

원료의약품 제조의 주요 공정의 밸리데이션 및 평가결과를 기재한다. 필요하다면 오염제거 공정에 대한 밸리데이션이 포함되어야 한다.

3.2.S.2.6. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

생약과 생약추출물의 투여경로와 용법 등을 고려해 개발과 관련된 사항을 간략히 기재한다. 새로 개발된 생약추출물은 3.2.S.2.2.에 기재된 제조공정에 대한 개발 경위를 기재한다. 개발과정 중 비임상시험, 임상시험, 스케일‐업, 소규모 시험생산(pilot), 필요 시 실생산스케일에 사용된 추출물의 제조공정 및 제조소에 중대한 변경에 대해서는 변경 내용의 설명, 사유의 설명 및 변경이 원료의약품 또는 이에 상응하는 완제의약품에 미치는 영향과 타당성을 고찰한다. 변경과 관련된 생약추출물의 배치 분석 자료는 3.2.S.4.4에 기재한다.

3.2.S.3. 특성(Characterisation)

3.2.S.3.1. 구조결정 및 기타 특성(Elucidation of Structure and other Characteristics)

생약의 식물학적 특성, 외형 및 미세 구조, 식물화학적 특성, 생리활성 등에 대한 정보를 기재하고 필요 시 사진이나 크로마토그래피 특성(chromatographic profile)을 첨부·기술한다. 생약추출물의 물리화학적 특성, 생리활성에 대한 정보를 기재한다. 크로마토그래피 특성(chromatographic profile)에 근거한 물리화학적 분석은 추출물의 정의에 있어서 특히 중요하다.

3.2.S.3.2. 순도(Impurities)

불순물에 관한 정보를 기술한다. 생약의 생산이나 채취후 처리로부터 유래된 잠재적 오염 및 잔류물질에 대하여 기재한다. 보관 중에 형성되는 잠재적 분해산물 또는 오염제거과정 중에 생성될 수 있는 분해산물 등도 관련 있는 경우 기술되어야 한다. 생약추출물은 생약에서 유래될 수 있는 잠재적 불순물을 포함하여 제조공정에서 유래된 가능한  불순물과 분해산물에 대한 기원과 사유와 함께 기술되어야 한다. 잔류용매에 대하여도 기재되어야 한다

3.2.S.4. 원료의약품의 관리(Control of Drug Substance)

3.2.S.4.1. 규격(Specification)

생약과 생약추출물 규격을 각각 기재한다. 공정서의 규격 외에도 잠재적 독성 성분과 불순물에 대하여 필요 시 기준이 정의되어야 한다.

3.2.S.4.2. 시험방법(Analytical Procedures)

생약과 생약추출물의 규격 시험에 사용되는 시험방법을 기재한다.

3.2.S.4.3. 시험방법 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

규격 중 시험방법에 대한 실측치를 포함한 시험법 밸리데이션을 기재한다.

3.2.S.4.4. 배치 분석(Batch Analyses)

대표적인 배치에 대한 정보(제조원, 제조일자, 배치크기, 시험일 등)와 배치 분석결과를 기재한다. 크로마토그램은 그림으로 결과에 제시되어야 한다.

3.2.S.4.5. 규격 설정근거(Justification of Specification)

생약과 생약추출물의 규격설정에 대한 근거를 기재한다. 생약의 자연적 편차와 구성 성분(군)(활성성분, 독성성분, 지표성분 등)의 특징, 특정한 시험결과의 포함 또는 제외에 대한 타당성, 실험실적 자료 등이 고려되어야 한다.

3.2.S.5. 표준품 또는 표준물질(Reference Standards or Materials)

생약과 생약추출물의 시험에 사용한 표준품 또는 표준물질에 대해 기술한다. 공정서 표준품 이외의 표준품은 출처와 밸리데이션된 시험법에 의한 함량과 순도 등이 기재되어야 한다.

3.2.S.6. 용기 및 포장(Container Closure System)

일차 포장재의 구성성분과 기준 및 시험방법을 포함하는 용기 및 포장재에 대한 설명을 기재한다. 성상, 확인시험 및 필요시 주요 치수를 포함한 적합한 도면을 포함하고, 공정서 이외의 시험방법은 밸리데이션 자료를 제출한다. 비기능성 이차 포장재에 대해서는 간단하게 기재한다. 기능성 이차 포장재에 대해서는 추가정보를 기재한다. 예를 들면 적합성은 재료의 선택, 습기나 빛으로부터의 보호, 용기흡착, 유리 또는 구성성분의 안전성을 포함한다.

3.2.S.7. 안정성(Stability)

3.2.S.7.1. 안정성 요약 및 결론(Stability Summary and Conclusions)

수행한 시험의 유형, 수행계획서, 시험의 결과를 요약하여 기재한다. 보관조건과 재시험일자 또는 유효기간 등과 관련된 결론을 기재한다.

3.2.S.7.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행서약(Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment)

허가 후 안정성 시험 계획을 기재한다.

3.2.S.7.3. 안정성 자료(Stability Data)

안정성 시험결과는 표, 그래프, 설명과 같은 적절한 양식으로 기재한다. 배치 정보(제조원, 제조일, 배치크기, 시험일 등)와 3.2.S.4에 기술된 시험법이 아닌 경우에는 시험방법 기술과 밸리데이션 자료를 제출한다.

3.2.P. 완제의약품(DRUG PRODUCT)

3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성(Description and Composition of the Drug Product)

완제의약품의 개요와 조성에 대한 사항을 기재한다. 예를 들면:

· 제형에 대한 설명

· 조성, 즉, 제제 중의 모든 함유성분의 종류, 양(overage 포함), 단위 제형 당 분량, 배합목적 및 규격

· 첨부용제(희석제)에 대한 설명

· 제제 및 첨부 용제의 용기 및 마개의 유형

3.2.P.2. 개발경위(Pharmaceutical Development)

개발경위 항은 제형, 제제 조성, 제조공정, 용기 및 마개, 미생물학적 특성, 사용방법이 신청서류에서 정한 목적에 적절한지를 확립하기 위해 수행된 약제학적 개발연구를 기재한다. 이 연구는 규격에 따른 품질관리와는 구별되어야 한다. 또한 배치 간 재현성, 제제의 성능(product performance), 완제의약품 품질에 영향을 미칠 수 있는 제제 조성, 주요 공정특성을 기재한다. 특정연구 및 문헌에서 얻어진 추가 자료나 결과를 본 항에 기재하거나 첨부할 수 있다. 또한 신청서류 중 비임상시험 또는 임상시험의 자료 일부가 참조로 인용될 수 있다. 추출물의 분류(건조엑스, 연조엑스, 추출액 등)와 활성 및 지표성분 선정의 타당성이 기재되어야 한다.

3.2.P.2.1. 완제의약품의 조성(Components of the Drug product)

3.2.P.2.1.1. 원료의약품 (Drug Substance)

원료의약품과 3.2.P.1에 열거된 첨가제의 적합성을 기술한다. 완제의약품의의 성능에 영향을 미칠 수 있는 생약추출물의 물리화학적 성질(수분량, 용해도, 입자도분포 등 )이 기재되어야 한다. 복합제의 경우 각 각 원료의약품의 적합성에 관한 정보도 기재한다.

3.2.P.2.1.2. 첨가제 (Excipients)

완제의약품의의 성능에 영향을 미칠 수 있는 3.2.P.1에 열거된 첨가제의 선택과 농도, 특성을 각각의 기능과 관련하여 적합성을 기재한다.

3.2.P.2.2. 완제의약품(Drug Product)

3.2.P.2.2.1. 제제개발(Formulation Development)

완제의약품의 개발을 투여경로와 용법을 고려하여 간단하게 기재한다. 임상시험용 의약품의 제제와 3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성에서 설명한 제제(즉 제제조성)를 고려하여 기재한다.

3.2.P.2.2.2. 과다투입량 (Overages)

3.2.P.1. 완제의약품의 개요와 조성에 설명한 제제에 과다투입이 있는 경우에는 그 타당성에 대하여 기재한다.

3.2.P.2.2.3. 물리화학적 및 생물학적 특성 (Physicochemical and Biological Properties)

완제의약품의 성능과 관계된 요소(용출 또는 붕해, 유동성, 생리활성 등)에 대하여 기재한다.

3.2.P.2.3. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

3.2.P.3.3 제조공정 및 공정관리 항에 기재한 제조공정의 선정과 최적화에 대해 특히 중요한 측면에 대하여 기재한다. 멸균과정이 있을 경우 그 방법을 기재하고 타당성을 입증한다. 주요 임상시험용 배치(pivotal clinical batches)의 제조공정과  3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리 항에 기재한 공정 사이에 완제의약품의 성능에 영향을  줄 수 있는 차이점에 대하여 고찰한다.

3.2.P.2.4. 용기 및 포장(Container Closure System)

저장, 운반(선적) 및 완제의약품의 용기 포장에 사용된 용기 및 포장의 적합성(suitability)을 고찰한다. 이 항에는 재료의 선택, 습기와 빛으로부터 보호, 직접용기 구성성분과 의약품과의 적합성(compatibility)(용기흡착이나 유리 포함), 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능(첨부한 투약용기의 재현성 등)을 기재한다.

3.2.P.2.5. 미생물학적 특성(Microbiological Attributes)

필요한 경우 제형의 미생물학적 특성(예: 비무균 제품은 미생물 한도 시험을 수행하지 않은 사유, 항균 효과가 있는 보존제를 함유하는 경우 보존시스템의 선정과 효능을 포함한다)을 고찰한다. 무균제품은 미생물 오염을 방지하기 위한 용기 및 포장의 보전성(integrity)을 기재한다.

3.2.P.2.6. 적합성(Compatibility)

완제의약품의 용제 또는 투약용기와의 적합성(예: 용액 중 원료의약품의 침전, 주사용기에 흡착, 안정성)을 기재하고, 첨부문서 등에 표시할 필요한 정보를 기재한다.

3.2.P.3. 제조(Manufacture)

3.2.P.3.1. 제조원(Manufacturer)

수탁업소를 포함한 각 제조원과 시험기관의 명칭, 주소, 책임범위를 기재한다.

3.2.P.3.2. 배치 조성(Batch Formula)

배치 조성은 제조과정에서 사용되는 제형의 모든 조성, 과다 투입량을 포함하여 배치당 분량, 규격(quality standard)을 기재한다.

3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리(Description of Manufacturing Process and Process Controls)

제조공정의 단계, 어느 단계에서 물질이 공정에 투입되는 지에 대한 흐름도를 기재한다. 주요 공정(critical step)과 공정관리, 반제품의 시험 또는 최종제품 품질관리가 이루어지는 단계를 기재한다. 포장을 포함하여 단계별 제조공정과 생산규모를 상세하게 기재한다. 새로운 공정 또는 완제의약품 품질에 직접적으로 영향을 미치는 기술과 포장작업(Novel processes or technology and packaging operation)은 보다 상세하게 기재한다. 장비는 관련된 유형(예: tumble blender, in-line homogenizer)과 작업 용량에 따라 기재한다. 각 제조공정 단계별로 시간, 온도 또는 pH 등 적절한 공정 확인지표를 기재한다. 각 지표의 수치는 범위로 표시할 수 있다. 주요 공정에 대한 수치 범위는 3.2.P.3.4. 주요공정 및 반제품 관리 항에서 설정 근거를 제시한다.

3.2.P.3.4. 주요공정 및 반제품 관리(Controls of Critical Steps and Intermediates)

주요공정 : 공정관리를 보증하기 위해서 제조공정의 3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리 항에서 확인된 주요공정에서 실시한 시험방법과 기준을 기재한다.

반제품 : 제조공정 중 반제품에 대한 시험과 시험방법, 기준 등을 기재한다. 특히 해당 시험이 완제품에서는 실시되지 않는다면 이를 고찰한다.

3.2.P.3.5. 공정 밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

제조공정에서 사용된 주요공정 또는 주요 분석에 대한 밸리데이션 및 평가의 결과를 상세하게 기재한다(예: 멸균공정, 무균 공정 또는 충전에 대한 밸리데이션). 필요하다면 바이러스성 안전성 평가를 3.2.A.2에 기재한다.

3.2.P.4. 첨가제의 관리(Control of Excipients)

3.2.P.4.1. 규격(Specifications)

첨가제에 대한 규격(specification)을 기재한다.

3.2.P.4.2. 시험방법(Analytical Procedures)

필요시 첨가제 시험방법을 기재한다.

3.2.P.4.3. 시험방법 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

사용한 첨가제 시험방법이 분석 밸리데이션이 필요한 경우 실측치를 포함하여 기재한다.

3.2.P.4.4. 규격 설정근거(Justification of Specifications)

필요시 첨가제 규격에 대한 설정 근거를 기재한다.

3.2.P.4.5. 사람 또는 동물 유래 첨가제(Excipients of Human or Animal Origin)

사람이나 동물 유래의 첨가제(에: 마그네슘스테아르산, 락토오스, 젤라틴 등)에 대해서 외래성 물질에 관한 정보를 기재한다(예: 기원, 규격, 실시된 시험에 대한 설명, 바이러스 안전성 자료 등). 상세한 것은 3.2.A.2에 기재한다.

3.2.P.4.6. 새로운 첨가제(Novel Excipients)

완제의약품에 처음으로 사용되거나 새로운 투여경로에 사용되는 첨가제에 대해서는 안전성을 입증하는 자료(비임상시험 및 임상시험자료) 및 제조, 특성, 품질관리에 대한 사항을 원료의약품 양식에 따라 기재한다. 상세한 사항은 3.2.A.3에 기재한다.

3.2.P.5. 완제의약품의 관리(Control of Drug Product)

3.2.P.5.1. 규격(Specifications)

완제의약품에 대한 규격을 기재한다.

3.2.P.5.2. 시험방법(Analytical Procedures)

완제의약품을 시험하는데 사용된 시험방법을 기재한다.

3.2.P.5.3. 시험방법의 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

완제의약품을 시험하는데 사용된 시험방법에 대한 시험자료를 포함하여 밸리데이션 정보를 기재한다.

3.2.P.5.4. 배치 분석(Batch Analyses)

배치에 대한 정보(제조원, 제조일,, 배치크기, 시험일 등)와 배치 분석의 결과(최소 3 배치) 이상에 대해 기재한다. 제조원이 2곳 이상일 대는 각각 배치분석 결과를 제시한다. 크로마토그램은 그림으로 결과에 제시되어야 한다.

3.2.P.5.5. 불순물 특성(Charterisation of Impurities)

3.2.S.3.2 항에서 기재하지 않은 불순물의 특성에 대한 정보를 기술한다.

3.2.P.5.6. 규격 설정근거(Justification of Specifications)

완제의약품의 규격 설정 근거에 대해 기재한다.

3.2.P.6. 표준품 및 표준물질(Reference Standards or Materials)

완제의약품의 시험에 사용되는 표준품 또는 표준물질에 대한 자료를 기재한다. 3.2.S.5. 표준품 또는 표준물질항에 기재한 경우는 생략할 수 있다.

3.2.P.7. 용기 및 포장(Container Closure System)

각 일차 포장재의 구성재료와 규격을 포함하는 용기 및 포장에 대해 기재한다. 규격에는 개요와 확인방법(필요시 도면을 포함한 주요치수 )을 기재한다. 필요 시 밸리데이션된 자사시험방법을 기재한다.
비기능성 이차 포장재(예, 추가적인 보호를 하지 않거나 제품의 운송에 관여하지 않는 포장재)에 대해서는 간단하게 기재한다. 기능성 이차 포장재(운송, 차광과 같은 추가적인 보호)에 대한 정보를 추가적으로 기재한다. 적합성(Suitability)은 3.2.P.4에 기재한다.

3.2.P.8. 안정성(Stability)

3.2.P.8.1. 안정성 요약과 결론(Stability Summary and Conclusion)

실시한 시험의 종류, 사용한 시험계획서 그리고 시험결과를 요약하여 기재한다. 예를 들어, 보관조건과 사용기간(유효기간)에 대한 결론을 기재하고, 필요 시 사용 시 보관조건과 사용기간(유효기간)을 포함한다.

3.2.P.8.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약(Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment)

허가 후 안정성 시험 계획을 기재한다.

3.2.P.8.3. 안정성 자료(Stability Data)

안정성 시험결과는 적절한 양식(예: 표, 그래프, 설명)으로 기재한다. 안정성 시험에 사용한 배치의 정보(제조원, 제조일, 배치크기, 시험일 등)와 기준 및 시험방법, 밸리데이션 정보가 포함되어야 하며 필요 시 크로마토그래피 특성(chromatographic profile)을 제시한다. 불순물 특성에 대한 정보는 3.2.P.5.5. 불순물 특성 항에 기재한다.

3.2.A. 부록(APPENDICES)

3.2.A.1 시설과 장비(Facilities and Equipment)

제조 품질관리에 관계된 제조원 및 시험기관의 시설과 장비에 대하여 기술한다.

3.2.A.2 외인성 물질에 대한 안전성 평가(Adventitious Agents Safety Evaluation)

외인성 물질의 잠재적 오염에 대한 위험을 평가하는 정보를 기재한다. 동물로부터 유래된 원료의약품의 경우 바이러스 안전성에 대한 정보와 제조공정 중 이의 제거를 위한 과정과 평가에 대하여 기재한다.

3.2.A.3 첨가제(Excipients)

3.2.R 지역별 정보(Regional Information)

3.3. 참고문헌(LITERATURE REFERENCES)