[별표 5]

경구용 정제 또는 캡슐제의 생물학적동등성시험 면제기준

(제7조제3항 관련)

1. 용어의 정의

이 기준에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.

가. “생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)”라 함은 수용액에서의 용해도 및 장관 투과도에 근거하여 약물 성분을 분류하는 과학적 분류체계를 말한다.

나. “용해도시험”이라 함은 생물약제학적 분류체계에 따라 약물 성분의 용해도 분류를 위해 실시하는 별첨 1에 의한 시험을 말한다.

다. “투과도시험”이라 함은 생물약제학적 분류체계에 따라 약물 성분의 투과도 분류를 위해 약물 성분이 사람의 장관막을 투과하는 속도 또는 흡수량을 사람, 동물 또는 배양 세포를 이용하여 직․간접적으로 측정하는 시험으로 별첨 2에 의한 시험을 말한다.

라. “용출시험”이라 함은 경구고형제제로부터 주성분의 용출율을 측정하는 시험으로서 별첨 3에 의한 시험을 말한다.

2. 생물약제학적 분류체계

약물 성분은 용해도 및 투과도 정도에 따라 다음 각 호와 같이 분류되며, 이러한 생물약제학적 분류체계에 근거하여 생물학적동등성시험의 면제를 요구할 수 있다.

가. 계열 1 : 높은 용해도 - 높은 투과도

나. 계열 2 : 낮은 용해도 - 높은 투과도

다. 계열 3 : 높은 용해도 - 낮은 투과도

라. 계열 4 : 낮은 용해도 - 낮은 투과도

3. 면제기준

가. 총괄

생물약제학적 분류체계에 따라 분류하였을 때 계열 1에 해당하는 주성분을 함유한 경구용 정제 또는 캅셀제로서 시험약과 대조약이 모두 신속히 용출되어야 하며 첨가제가 주성분의 흡수에 영향을 미치지 않아야 한다.

나. 주성분의 용해도 기준

pH 1.0～7.5 범위에서 동일 주성분을 함유하는 일반 경구 고형제제중 이미 허가된 바 있는 최고함량을 용해시키기에 충분한 수용액의 부피가 250mL 이하임을 별첨 1의 용해도 시험을 통하여 입증하여야 한다.

다. 주성분의 투과도 기준

사람 또는 사람에서의 흡수량을 예측할 수 있는 시험계에서의 주성분 흡수량 또는 사람의 장관막을 투과하는 물질의 이동 속도를 측정하여 흡수량이 투여량의 90% 이상임을 별첨 2의 투과도 시험을 통하여 입증하여야 한다. 단, 위장관에서 약물이 불안정하다는 증거가 없어야 한다.

라. 제제의 용출 기준

별첨 3의 용출시험 결과가 다음에 해당되어야 한다.

(1) 대조약 및 시험약 모두 표시량의 85% 이상이 15분 이내에 용출 또는

(2) 대조약 및 시험약 모두 표시량의 85% 이상이 30분 이내에 용출되며 두 제제의 용출 양상이 유사

4. 면제기준에 적합함을 입증하기 위한 제출자료의 범위 및 요건

가. 기원 및 개발경위에 관한 자료

당해 의약품에 대한 생물학적동등성시험 면제여부의 판단에 도움을 줄 수 있는 제출자료 전반에 대한 요약, 의약품의 특성 및  개발경위 등이 기재된 자료

나. 구조결정․물리화학적 성질에 관한 자료

의약품의 조성 및 원료의약품의 분량, 최종 원료의 규격 및 의약품 제조방법 등에 관한 자료(기준 및 시험방법 포함)

다. 용해도에 관한 자료

주성분의 용해도가 높음을 입증하는 자료로서 다음 사항이 포함되어야 한다.

(1) 분석방법 및 완충액 조성 등을 포함한 시험방법에 관한 자료

(2) 주성분의 화학구조, 분자량, 물질 특성(산성, 염기성, 양성 또는 중성) 및 해리상수(pKa)에 관한 자료

(3) 용액의 pH에 따른 약물의 용해도(예, mg/mL) 및 최고 함량을 용해시키는데 필요한 용매의 용량에 대한 시험결과(평균치, 표준편차, 변이계수) 요약표

(4) pH - 평균 용해도 관계를 나타내는 그래프

다만, 용해도에 대한 식품의약품안전처의 검토 결과 이미 용해도가 높음이 인정된 바 있는 주성분을 사용하고자 하는 경우는 동 자료의 제출을 면제할 수 있다.

라. 투과도에 관한 자료

주성분의 투과도가 높음을 사람 또는 동물, 세포주를 이용하여 입증한 자료로서 다음 중 1에 해당되어야 한다.

(1) 사람에서의 약동력 시험

(가) 시험 디자인 및 방법에 대한 자료

(나) 약동력 자료

(2) 장관투과도 시험

(가) 선정된 시험방법의 타당성에 대한 자료

1) 시험방법에 관한 기술

2) 시험 대상(사람, 동물 또는 상피세포주) 선정기준

3) 공여액에서의 약물 농도 및 분석법

4) 흡수량 또는 투과도 계산법

5) 양방향 수송 자료와 같은 약물 방출 가능성에 대한 자료(가능한 경우에 한함)

(나) 모델 약물에 관한 자료

1) 시험방법의 적합성을 입증하기 위하여 사용된 모델 약물 목록과 모델 약물의 사람에서의 흡수량에 대한 자료(평균, 표준편차, 변이계수)

2) 각 모델약물의 투과도 치(평균, 표준편차, 변이계수) 및 투과도 부류

3) 투과도에 따른 흡수량(평균±표준편차 또는 95%신뢰구간)

4) 선정된 내부 표준물질과 투과도 분류(저/고)의 확인 자료

(다) 시험결과에 관한 자료

1) 내부표준물질 및 시험약물 성분에 대한 투과도(평균, 표준편차, 변이계수)

2) 위장관에서의 안정성 자료

3) 수동적 수송기전을 입증하는 적절한 자료

4) 약물의 높은 투과도를 입증하는 데 사용된 시험방법

다만, 투과도에 대한 식품의약품안전처의 검토 결과 이미 투과도가 높음이 인정된 바 있는 주성분을 사용하고자 하는 경우는 동 자료의 제출을 면제할 수 있다.

마. 용출에 관한 자료

시험약 및 대조약 모두 신속히 용출됨을 입증하는 자료로서 다음 사항이 포함되어야 한다.

(1) 용출 시험에 사용된 시험약에 대한 간략한 기술(배치 또는 로트 번호, 유효기간, 함량, 무게, 크기 등)

(2) 용출 자료

(가) 함량별 각 특정 시각에서 표기량에 대한 용출량의 백분율

(나) 평균 용출률, 용출 범위(최고 및 최저) 및 변이계수(상대 표준편차)표

(다) 각 용출액에서의 시험약 및 대조약의 평균 용출 양상에 관한 그래프

(3) 각 용출액에서의 f2 값을 이용하여 시험약과 대조약의 용출 양상의 유사성을 입증한 자료

바. 첨가제에 관한 자료

기허가된 일반 경구고형제제에 사용되지 아니한 새로운 첨가제를 사용한 경우 또는 일반적으로 사용되는 양에 비해 과량의 첨가제(특히, 폴리소르베이트 80 등의 계면활성제, 만니톨, 솔비톨 등의 감미제)를 사용한 경우에는 첨가제가 약물의 생체이용율에 영향을 주지 않음을 입증하는 자료

사. 물질 자체는 생리활성을 나타내지 않으나 체내에서 효소적 또는 비효소적 반응에 의해 생리활성이 있는 약물로 변환되는 전구약물(이하 “전구약물”이라 한다)의 경우 생리활성이 있는 약물로의 변환이 주로 장관막 투과 후에 일어날 때는 전구약물의 투과도 자료를, 장관막 투과 전에 일어나면 생리활성이 있는 약물의 투과도 자료를 제출하여야 한다. 용해도 및 용출 자료는 전구약물과 생리활성이 있는 약물 모두에 대하여 제출하는 것이 바람직하다.

[별첨 1]

용해도 시험

Ⅰ. 시험 성분의 선정

시험 성분은 생물학적동등성시험을 면제받고자 하는 의약품의 주성분과 동일한 물질을 사용함을 원칙으로 한다.

Ⅱ. 시험방법

약물 성분의 평형 용해도 및 pH-용해도 양상은 산․염기적정법 또는 검증된 적절한 방법을 이용하여 생리학적 pH(pH 1.0 ～ 7.5) 조건의 수용액에서 측정함을 원칙으로 하며 분해산물과 약물 성분을 구분할 수 있는 방법이어야 한다. 완충액의 조성 또는 pH에 따라 약물 성분이 분해된다면 별첨 3 Ⅲ.항에 따른 위장관에서의 안정성시험 자료도 제출되어야 한다.

1. 시험조건

가. 시험약물성분의 양 : 기허가된 바 있는 일반 경구고형제제에 함유된 최고 함량

나. 시험액 : 원칙적으로 대한민국약전에 수재된 표준완충액. 다만, 물리․화학적 이유로 이 완충액이 적절하지 않은 경우는 다른 완충액을 사용할 수 있다.

다. 시험액의 온도 : 37 ± 1℃

라. 시험액의 pH : 시험 약물 성분의 이온화 특성에 근거하여 결정하되 pH-용해도 양상을 정확히 결정하기 위해서는 충분한 수의 pH 조건이 평가되어야 한다.

예) pKa가 3～5 범위에 있는 약물의 경우는 적어도 1, pKa-1, pKa, pKa+1, 7.5의 pH에서는 실시하여야 함

용액의 pH는 약물 성분을 완충액에 가한 뒤 확인해야 한다.

마. 시험횟수 : 최소 3회 이상 반복하며 시험에 따라 추가 시험이 필요할 수 있다.

[별첨 2]

투과도 시험

Ⅰ. 시험 성분의 선정

시험 성분은 생물학적동등성시험을 면제받고자 하는 의약품의 주성분과 동일한 물질을 사용함을 원칙으로 한다.

Ⅱ. 시험방법

약물 성분의 투과도는 사람에서의 질량 평형(mass balance) 시험, 절대생체이용률 시험 또는 장관 관류 시험을 통해 측정될 수 있으며, 그 외에도 적절한 동물 모델(예를 들면, 랫드)에서의 생체내 또는 in situ 장관 관류 시험, 절제한 장관조직 또는 적절한 단층 상피세포를 이용한 시험관내 투과도 시험으로 측정 가능하다. 절대생체이용률이 90% 이상이거나 투여된 약물의 90% 이상이 뇨로 배설됨이 확인되는 경우 등 대부분의 경우 하나의 시험으로도 충분하나, 하나의 방법으로 투과도를 명확히 분류할 수 없을 경우에는 서로 다른 두 가지 방법으로 시험을 하는 것이 바람직하다.

1. 사람에서의 약동학시험

가. 질량평형시험

비표지 안정 동위원소 또는 방사성 표지 약물 성분을 이용하여 약물의 흡수량을 측정하는 방법을 말한다. 시험의 가변성으로 인해 신뢰성있는 평가를 하기 위해서는 충분한 수의 시험대상자가 시험에 참여하여야 하며, 이 방법은 많은 약물에 대하여 측정된 흡수량에 상당한 차이가 날 수 있으므로 절대생체이용률시험이 더 선호된다.

나. 절대생체이용률시험

정맥 투여를 대조로 하여 경구 생체이용률을 측정하는 방법을 말한다. 시험의 가변성으로 인해 신뢰성 있는 평가를 하기 위해서는 충분한 수의 시험대상자가 시험에 참여하여야 하며 약물의 절대생체이용률이 90%이상일 경우, 위장관액에서의 약물 안정성에 대한 추가자료는 필요하지 않다.

2. 장관 투과도 시험

위장관으로부터 약물 성분의 투과도를 측정하는 방법으로 그 종류는 다음과 같다.

가. 사람에서의 생체내 장관 관류 시험

나. 적절한 동물모델을 이용한 시험관내 또는 in situ 장관 관류 시험

다. 사람 또는 동물의 절제된 장관조직을 이용한 시험관내 투과도 시험

라. 배양된 단층 상피세포를 이용한 시험관내 투과도 시험

사람에서의 생체내 장관 관류 시험을 제외한 다른 시험들은 수동적으로 수송되는 약물에 적합한 것으로 생각된다. 사람에서 어떤 약물 성분의 투과도가 낮게 관찰되었을 경우, P-glycoprotein (P-gp)과 같은 막수송체에 의한 약물의 방출에 기인한 것일 수 있다. 이들 시험모델에 방출 수송체가 존재하지 않거나 발현정도가 사람에서보다 낮다면, 방출되는 약물의 투과도 분류가 잘못되기 쉽다. 따라서 선정된 연구 시스템에서 발현되는 수송체가 기술되어야 한다. 방출 시스템(예를 들어, P-gp)의 기능적 발현은 방출시스템을 포화시키지 않는 농도의 모델 약물(예를 들어 사이클로스포린 A, 빈블라스틴, 로다민123)을 사용하여 양방향수송시험과 같은 기법으로 basolateral에서 apical로의 수송 속도가 apical에서 basolateral로의 속도보다 훨씬 더 큰 것을 보임으로써 입증할 수 있다. 수동 수송 기전에 의해 수송되는 약물 성분에 한해 사람을 대상으로 하지 않는 투과도 시험법의 이용을 권장한다. 용량 선형성 또는 비례성에 대한 약동력 연구는 약물의 in vitro 유출의 적정성 여부를 평가하는데 유용한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 저농도에서 basolateral에서 apical 방향으로 높은 수송율을 나타내지만 사람에서는 선형의 약동력을 나타내는 약물의 경우 시험관내 시험을 이용하는 데 대한 우려가 더 적을 것이다.

생물약제학적 분류체계 적용에 있어 다음 사항중 하나를 만족시키면 명백한 수동 수송 기전으로 추정될 수 있다.

가. 사람에서 용량(적절한 임상용량범위)과 약물의 생체이용률 측정치(농도-시간 곡선하 면적) 간에 선형약동학 관계가 있음이 입증된 경우

나. 동물 모델에서 측정된 생체내 또는 in situ 투과도가 관류액의 초기 약물 농도(250mL의 용액에 최고함량의 0.01, 0.1 및 1배가 용해되는 농도)에 의존하지 않는 경우

다. P-gp와 같은 방출 수송체의 발현이 밝혀진 적절한 시험관내 세포배양 시험을 이용할 때, 측정된 시험관내 투과도가 초기 약물 농도(250mL의 용액에 최고함량의 0.01, 0.1 및 1배가 용해되는 농도)에 의존하지 않음이 공여액 및 수송방향에서 입증된 경우(예를 들어, 선정된 약물 농도에서 apical에서 basolateral 방향과 basolateral에서 apical 방향간의 수송 속도가 통계학적으로 큰 차이가 없는 경우)

생물약제학적 분류체계 적용을 위한 투과도 시험의 적합성을 입증하기 위해서는 투과도 시험치와 사람에서의 약물 흡수량 간에 순위 관계(rank-order relation- ship)가 있음이 충분한 수의 모델 약물을 사용하여 확립되어야 한다. 사람에서의 생체내 장관 관류 시험의 경우 6개의 모델 약물이 권장되며, 동물에서의 생체내 또는 in situ 장관 관류 시험 및 시험관내 세포배양 시험의 경우에는 20개의 모델약물이 권장된다. 약물 투과도의 신뢰성 있는 평가를 위해서 시험의 가변성에 따라 충분한 예수의 시험대상자, 동물, 조직절편 또는 세포단층이 사용되어야 한다. 이러한 상관성은 장관 투과도가 높은 약물과 낮은 약물을 정확하게 구별할 수 있게 한다.

시험법의 적합성 입증을 위해서는 흡수정도가 저(<50%), 중(50～89%), 고(≥90%) 범위의 모델약물이 제시되어야 하며, 표 1에 제시된 물질을 선정하거나 흡수기전 및 인체에서의 흡수량에 대한 신뢰성 있는 평가에 관한 유용한 정보가 있는 다른 약물을 선정할 수 있다.

표 1. 장관 투과도시험 모델약물

모델 약물	투과도 분류
안티피린 (Antipyrine)	고 (내부표준물질 후보)
카페인 (Caffeine)	고
카르바마제핀 (Carbamazepine)	고
플루바스타틴 (Fluvastatin)	고
케토프로펜 (Ketoprofen)	고
메토프롤롤 (Metoprolol)	고 (내부표준물질 후보)
나프록센 (Naproxen)	고
프로프라놀롤 (Propranolol)	고
테오필린 (Theophylline)	고
베라파밀 (Verapamil)	고 (방출펌프 기질 후보)
아목시실린 (Amoxicillin)	저
아테놀롤 (Atenolol)	저
푸로세미드 (Furosemide)	저
히드로클로로치아짓 (Hydrochlorthiazide)	저
만니톨 (Mannitol)	저 (내부표준물질 후보)
메칠도파 (Methyldopa)	저
폴리에칠렌글리콜 400 (Polyethylene glycol 400)	저
폴리에칠렌글리콜 1000 (Polyethylene glycol 1000)	저
폴리에칠렌글리콜 4000 (Polyethylene glycol 4000)	저 (투과도 0인 지표물질)
라니티딘 (Ranitidine)	저

시험법의 적합성이 입증되고 동일 시험 프로토콜을 사용하는 후에는 약물 성분 분류를 위한 시험에 모든 선정 모델약물을 시험할 필요는 없다. 그 대신, 낮은 투과도와 높은 투과도를 나타내는 모델약물을 내부표준물질로 사용하여야 한다. 즉, 시험약물 성분과 함께 관류액이나 공여액에 포함시켜야 한다. 이 내부표준물질들은 폐쇄루프기법과 같은 특정형태의 관류법에 포함되는 용적 표지체(또는 PEG 4000과 같은 투과가 되지 않는 물질)에 추가된다. 내부표준물질은 시험약물 성분과 어떠한 물리적, 화학적 또는 투과에 대한 상호작용을 나타내서는 안된다. 이러한 프로토콜에 따르기 어려울 경우, 내부표준물질의 투과도는 시험약물 성분의 평가에 사용된 동일한 시험대상자, 동물, 조직 또는 세포에서 측정되어야 한다. 두 내부표준물질의 투과도 측정치는 시험법의 적합성을 입증하기 위해 수행된 시험을 포함하여 다른 시험에서 측정된 값과 크게 차이가 없어야 한다. In situ 또는 시험관내 시험이 끝날 무렵 막에서의 약물 양이 측정되어야 한다.

조건이 확립된 특정 시험법에서, 저/고 투과도 분류 한계에 매우 근접한 높은 투과도를 갖는 내부표준물질을 선정할 경우 시험약물 성분의 분류를 쉽게 할 수 있다. 예를 들면, 시험약물 성분의 투과도 값이 투과도가 높은 내부표준물질의 투과도 값과 동등하거나 크면 시험약물 성분은 투과도가 매우 높은 것으로 결정될 수 있다.

Ⅲ. 위장관에서의 불안정성

질량 평형 시험에 따른 사람 뇨에서의 총 방사성 활성으로 측정하는 흡수량은 장관막 투과 이전에 위장관 액에서 분해되는 약물의 양을 고려하지 않으나 어떤 투과도 시험은 in vivo나 in situ로 관류된 액으로부터 사람 또는 동물 위장관으로서 약물 손실이나 소실이 반영된 것일 수 있다. 따라서 위장관에서의 약물 손실이 분해과정에 의한 것이 아니라 장관막 투과로 인하여 발생된다는 사실을 기술하는 것이 투과도 결정에 도움을 줄 것이다.

위장관에서의 안정성은 사람으로부터 얻은 위액과 장액을 사용하여 시험한다. 약물 용액을 37℃에서 생체내 접촉하는 기간만큼 (예를 들면, 위액에서 1시간, 장액에서 3시간) 배양한 후, 표준화된 안정성-지표 분석법을 이용하여 약물농도를 측정하여야 한다. 상당량의 약물 분해는 (5%이상) 불안정의 가능성을 제시할 수 있다. 사람의 위장관액은 삽관을 하여 얻을 수 있는데, 이것이 용이하지 않거나 대체하는 것이 적절하다고 입증이 된다면 적절한 동물모델의 위장관액이나 대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 정한 공정서 및 의약품집에 수재된 인공위액 및 장액으로 대체할 수 있다.

[별첨 3]

용출시험

Ⅰ. 시험약의 선정

자사시험기준에 따라 시험한 시험약의 함량 또는 역가는 대조약 표시량(100%)과의 차이가 5% 이내이거나 시험약과 대조약의 함량 또는 역가 차이가 5% 이내인 것을 사용하여야 한다.

Ⅱ. 시험방법

정해진 각 용출시험 조건에서 대조약, 시험약 모두 12개 이상의 검체에 대해서 시험하며 검증된 적절한 분석법으로 측정한다. 다만, 제제의 특성상 각 시험액에 대한 시험이 필요 없다고 판단되는 경우에는 타당한 과학적 근거를 제출하여야 한다.

1. 장치 : 제제의 특성에 따라 대한민국약전 제9개정 용출시험 제1법(100rpm) 또는 제2법(50rpm)으로 시험한다.

2. 시험액의 양 : 원칙적으로 900 mL

3. 시험액의 온도 : 37 ± 0.5℃

4. 시험액

가. pH 1.2 용액 : 대한민국약전 제9개정 붕해시험법의 제1액

나. pH 4.0 용액 : 초산염완충액(0.05mol/L 초산액․0.05mol/L 초산나트륨액 혼합액(41:9)을 만들어 pH 4.0 으로 조절한다)

다. pH 6.8 용액 : 대한민국약전 제9개정 붕해시험법의 제2액

젤라틴이 코팅된 캡슐제와 정제는 효소가 첨가된 인공위액 및 인공장액(대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 정한 공정서 및 의약품집 수재 규격이어야 함)을 사용할 수 있다.

5. 검액 채취시간 : 10분, 15분, 20분, 30분

Ⅲ. 유사성 판정

시험약과 대조약의 용출양상은 유사성 인자(f2)를 사용하여 비교하여야 한다. 유사성 인자는 두 용출곡선간의 용출율(%)을 이용하여 측정하며 계산식은 다음과 같다.

[eqn: {f}_{2 } =50․log{{{[1+ { (1/n)}Σ`_{t=1}^{n } ( { R}_{t } - { T}_{t} )^{2}]^-0.5}․100}}]

f2치가 50 이상일 때 두 제제의 용출양상은 유사한 것으로 간주되며, 평균값을 사용하기 위해서는 변이계수가 10분의 경우에는 20%, 그 외의 시점에서는 10%를 초과해서는 안된다. 다만, 시험약과 대조약 모두 상기 3종류 용출액에서 15분 이내에 표기량의 85%이상 용출된다면, f2치로 용출양상을 비교할 필요는 없다.