국립수산과학원 고시 제2013-8호

｢동물용의약품등 취급규칙｣ 제7조제1항 및 제2항, 「수산용 동물용의약품등 안전성․유효성심사에 관한 규정(고시)」제7조제1항제3호에 따라 수산용 동물용의약품등 안정성 시험지침을 다음과 같이 제정․고시합니다.

2013년 5월 20일

국립수산과학원장

수산용 동물용의약품등 안정성 시험지침

제1조(목적) 이 지침은 ｢약사법｣ 제31조, 제42조, 제85조제1항, ｢동물용의약품등 취급규칙｣ 제7조제1항․제2항, 수산용 동물용의약품등 안전성․유효성 심사에 관한 규정 제7조제1항제3호에 따라 제출되는 수산용 동물용의약품 등의 안정성 시험에 관한 세부사항을 정함을 목적으로 한다.

제2조(정의) 이 지침에서 사용하는 용어의 뜻은 다음 각 호와 같다.

① “안정성 시험(이하 “시험”이라 한다)”이란 수산용 동물용의약품등의 저장방법 및 유효기간 등을 설정하기 위하여, 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다.

② “장기보존시험”이란 수산용 동물용의약품등의 저장조건하에서 유효기간 또는 사용기간(이하 “유효기간등”이라 한다)을 설정하기 위하여 장기간에 걸쳐 수산용 동물용의약품등의 물리화학 및 생물학적 안정성을 확인하는 시험을 말한다.

③ “가혹시험”이란 가혹조건 하에서 수산용 동물용의약품등의 분해과정 및 분해산물 등을 확인하기 위한 시험을 말한다.

④ “가속시험”이란 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 수산용 동물용의약품등의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 말한다.

⑤ “중간조건시험”이란 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건에서 실시하는 시험을 말한다.

⑥ “반투과용기”란 용매는 통과시키나 용질은 통과시키지 않는 용기를 말한다(반투과용기의 예 : 대용량 수액(LVPs)용의 플라스틱백 또는 반고형 저밀도 폴리에틸렌백(LDPE), 저밀도 폴리에틸렌 앰플, 병 또는 바이알 등).

⑦ “생물학적제제등”이란 생물학적제제, 유전자 재조합 수산용 동물용의약품, 세포배양 수산용 동물용의약품 등을 말한다.

제3조(시험기준) ① 장기보존 시험기준

1. 로트의 선정

가. 시판할 제품과 동일한 제형 및 포장용기를 사용한다. 다만, 안정성에 영향을 미치지 않을 것으로 판단되는 경우에는 예외로 할 수 있다.

나. 검체수 : 3로트 이상

2. 보존조건 : 사용온도에 따라 다음의 조건에서 실험해야 하며 다만, 별도의  저장온도가 설정된 경우에는 그 설정온도로 할 수 있다.

가. 실온보관 수산용 동물용의약품등 : 25±2℃/상대습도 60±5% 또는 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 25±2℃/상대습도 40±5% 또는 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.

나. 냉장보관 수산용 동물용의약품등 : 5±3℃로 한다.

다. 냉동보관 수산용 동물용의약품등 : 20±5℃로 한다.

3. 시험기간 : 신약은 최소 12 개월, 자료제출용 수산용 동물용의약품등은 최소 6개월 이상 시험한다. 다만, 해당 품목의 특성에 따라 시험기간을 따로 정할 수 있다.

4. 측정시기 : 시험개시 때와 첫 1년간은 3개월마다, 그 후 2년까지는 6개월 마다, 2년 이후부터는 1년에 1회 시험한다.

5. 시험항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 한다. 다만, 시험항목을 생략할 경우에는 그 사유서를 명확히 기재하여야 한다.

6. 시험횟수 : 각 시험 항목별로 3회 이상 실시하여 그 평균치를 기재한다.

② 가혹시험기준

1. 시험조건 : 광선, 온도, 습도의 3조건을 검체의 특성을 고려하여 설정한다. 다만, 검체가 원료인 경우에는 수용액 상태에서의 시험조건 (광선, 온도, pH)을 포함하여 시험한다.

2. 시험항목 : 품질관리상 중요한 항목 및 분해상물 생성유무를 확인 및 정량할 수 있는 시험을 하여야 하며, 중요한 분해 산물에 대하여는 그에 대한 물리화학적 성질, 독성 및 약리시험 자료 등을 제출하여야 한다.

3. 로트의 선정, 시험기간 등은 검체의 특성 및 시험조건에 따라 적절히 정한다.

③ 가속시험기준

1. 검체수 : 3개 로트 이상

2. 보존조건 : 다음 각 목의 조건으로 한다

가. 실온보관 수산용 동물용의약품등 : 40±2℃/상대습도 75±5% 또는 온도에 따른 적절한 상대습도를 고려하여 장기보존시험 지정저장온도 보다 15 ℃ 이상 높은 온도로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 40±2℃/상대습도 25%이하로 한다.

나. 냉장보관 수산용 동물용의약품등 : 25±2℃/상대습도 60±5%로 한다.

다. 냉동보관 수산용 동물용의약품등 : 개개의 품목에 따라 별도로 기준을 정한다.

3. 시험기간 : 6개월 이상

4. 측정시기 : 시험개시 때를 포함하여 최소 3번의 시험이 수행되어야 하며, 약물의 개발단계 도중 가속시험에서 유의적인 변화가 관찰된 경우에는 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.

5. 시험항목 및 횟수 : 장기보존시험 기준에 따른다.

6. 상기 보존조건 및 시험기간 등이 가속 시험 목적에 부적당하거나 경시변화가 일어나기 쉽다고 판단되는 경우에는 장기 보존 시험기준에 따른다.

④ 중간조건시험 기준

실온보관 수산용 동물용의약품등의 경우 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건시험을 실시한다. 다만 30±2℃/상대습도 65±5%에서 장기보존시험을 실시한 경우 (반투과용기의 경우, 30±2℃/상대습도 35±5%) 장기보존시험이 중간조건시험을 대신할 수 있다.

1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.

2. 보존조건 : 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.

3. 시험기간 : 중간조건시험결과로 유효기간 등을 정하기 위하여 12개월 이상의 중간조건시험자료가 있어야 한다.

4. 측정시기 : 시험개시 때 및 종료시점을 포함하여 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.

⑤ 가속시험 및 중간조건시험에서의 유의성 있는 변화는 다음과 같다.

1. 원료 : 규격에 적합하지 않는 경우

2. 제제

가. 초기값보다 5% 이상의 함량변화가 있는 경우

나. 분해생성물이 기준값을 초과한 경우

다. 제형에 따라 pH 또는 용출시험결과가 기준에 적합하지 않은 경우

라. 성상, 물리적 성질, 기능적 시험 (예 : 색, 상분리, 재현탁 정도, 케이킹, 경도, 1회 분무량 등)에서 기준에 적합하지 않은 경우

마. 그 밖에 수산용 동물용의약품등의 품질에 영향을 끼칠만한 변화가 있는 경우

제4조(자료제출) 시험자료는 이 지침의 시험기준에 따라 설비가 충분한 시설에서 경험과 책임이 있는 시험자에 의하여 실시한 자료이어야 하며 다음과 같은 내용을 명기하여 제출한다.

1. 시험기관의 명칭, 소재지

2. 시험책임자의 직책, 성명

3. 제품명, 원료약품의 분량, 용기 및 포장형태, 제조일자, 생산량 및 제조번호

4. 시험기간 및 기간 중의 보존조건(온도, 습도 등)

5. 시험성적

6. 시험결과에 대한 시험 책임자의 종합 의견

제4조의2(유효기간등 설정기준) ① 일반적으로 유효기간 등은 실제 수행한 장기보존시험기간 이내로 정한다.

② 장기보존시험과 가속시험 결과로 별표에 의한 방법을 사용하여 유효기간 등을 정할 수 있다. 다만, 생물학적제제등은 제외한다.

제5조(보칙) 이 지침은 수산용 동물용의약품등의 안정성 시험지침을 정한 것으로 타당한 사유가 있을 경우에는 보존조건 및 시험 기간 등을 변경할 수 있다.

제6조(재검토기한)「훈령‧예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정」(대통령훈령 제248호)에 따라 이 고시는 발령 후의 법령이나 현실여건의 변화 등을 검토하여 이 고시를 폐지하거나 재검토기한을 재설정하여 개정하는 조치를 하여야 하는 기한은 2016년 5월 19일까지로 한다.

부칙

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

〔별표〕

1. 실온보관 수산용 동물용의약품등의 유효기간등 산정을 위한 외삽법

가. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 12개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 2배 기간까지 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 6개월 이상의 장기보존시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 없으며, 정당한 사유를 제출한 경우

2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험에서 시간에 따른 변화 또는 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

나. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 1.5배 기간까지 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험동안 시간에 따른 변화 또는 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 있었으나, 12개월간의 중간조건에서 유의성 있는 변화가 없으며, 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

다. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 있었으나, 12개월간의 중간조건에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

2. 냉장보관 수산용 동물용의약품등의 유효기간등 연장을 위한 외삽법

가. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 1.5배 기간까지 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 없으며 정당한 사유를 제출한 경우

2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

나. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험동안 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험동안 시간에 따른 변화 및 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

3. 통계분석법

가. 외삽법 : 선형회귀분석

1) 시간에 따라 수치가 감소하는 시험항목 (예:함량)의 경우 95 % 신뢰한계로 하한의 단측검정을 수행하여 유효기간등을 외삽한다 (다만, 반투과용기에 보관하는 수산용 동물용의약품등의 경우, 시간에 따라 수분의 손실로 함량이 증가할 수 있으므로 양측으로 95 % 신뢰한계로 양측검정을 수행하여 유효기간등을 외삽한다).

2) 시간에 따라 수치가 증가하는 시험항목의 경우 (예:순도시험 중 유연물질) 95 % 신뢰한계로 상한의 단측검정을 수행하여 유효기간등을 외삽한다.

예) 함량기준이 95.0 % ~ 105.0 %인 반투막용기에 보관된 수산용 동물용의약품등의 경우 시간에 따른 함량의 감소뿐만 아니라 수분의 손실로 인한 함량의 증가가 예상될 수 있으므로 95 % 신뢰한계로 양측검정을 하여 회귀선을 작성하고, 함량기준 (95 % ~ 105 %)과 만나는 점 (26개월)을 최대 연장 가능한 유효기간등으로 인정한다.

예: 함량기준이 95.0 % ~ 105.0 %인 반투과 용기 수산용 동물용의약품등의 외삽법

3) 결정방법

3 로트 이상 시험하여 외삽한 결과에서 차이가 있을 경우 가장 짧은 기간을 신청 유효기간등의 근거자료로 한다.

나. 풀가능성시험 (Poolability test)

1) 3 로트 이상을 시험하여 외삽한 결과 각 로트 간 안정성의 차이로 인하여 외삽 결과의 차이가 있을 때에는, 공분산분석  (Analysis of Covariance)으로 로트간의 유의성을 검증하여 유의적인 차이가 없는 경우에 한하여, 그 로트들로부터 공통의 기울기를 구하여 유효기간등을 계산하는 풀가능성시험 시험을 적용할 수 있다. 이 때 한 가지 요인 (예: 한 종류의 분량 또는 한 종류의 용기 충전량)의 로트 간 유의성 검증은 유의수준 0.25로, 2가지 이상의 요인 (예: 다른 분량 간, 다른 용기 충전량 간 등)의 로트간 유의성 검증은 유의수준 0.05로 공분산분석을 수행한다.