【전문】

【원 고】

○○○ 인코포레이티드(영문 법인명 생략) (소송대리인 변호사 김종석 외 1인)

【피 고】

특허청장

【변론종결】

2021. 7. 20.

【주 문】

1. 특허심판원이 2020. 3. 23. 2018원1996 사건에 관하여 한 심결을 취소한다.
2. 소송비용은 피고가 부담한다.

【청구취지】

주문과 같다.

【이 유】

1. 기초사실
가. 원고의 이 사건 특허발명(갑 제16호증)
1) 발명의 명칭: 생물학적 활성 화합물과 컨쥬게이팅되는 잔기를 갖는 폴리알킬렌 글리콜
2) 국제출원일/ 우선권 주장일/ 등록일/ 등록번호: 2003. 1. 17./ 2002. 1. 18./ 2010. 6. 9./ (특허번호 생략)
3) 청구범위

【청구항 1 내지 181】

(각 기재 생략)

【청구항 182】

하기 화학식 XXIIa의 구조를 갖는 조성물:

상기 식에서,
P는 폴리알킬렌 글리콜 중합체이고;
X는 O, S, CO, CO₂, COS, SO, SO₂, CONR', SO₂NR' 또는 NR'이고;
R'는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C₁ 내지 알킬 또는 헤테로알킬기, C₃ 내지 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 또는 시클릭 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기, 또는 치환되거나 비치환된 알크아릴(여기서 알킬은 C₁ 내지 포화 또는 불포화 알킬임) 또는 헤테로알크아릴 기이고, 여기서 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르보닐, 카르복실레이트, 에스테르, 포르밀, 아실, 티오카르보닐, 티오에스테르, 티오아세테이트, 티오포르메이트, 알콕실, 포스포릴, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 방향족 잔기, 헤테로방향족 잔기, 이미노, 실릴, 에테르 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 C₁ 내지 알킬 또는 헤테로알킬 기, C₃ 내지 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 또는 시클릭 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기, 또는 치환되거나 비치환된 알크아릴(여기서 알킬은 C₁ 내지 포화 또는 불포화 알킬임) 또는 헤테로알크아릴 기이고, 여기서 치환기는 할로겐, 하이드록실, 카르보닐, 카르복실레이트, 에스테르, 포르밀, 아실, 티오카르보닐, 티오에스테르, 티오아세테이트, 티오포르메이트, 알콕실, 포스포릴, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 방향족 잔기, 헤테로방향족 잔기, 이미노, 실릴, 에테르 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R*은 연결 부분이고;
B는 생물학적 활성 분자이고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.

【청구항 183】

제182항에 있어서, R*이 카르복실산, 에스테르, 알데히드, 알데히드 히드레이트, 아세탈, 히드록시, 보호된 히드록시, 카보네이트, 알케닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 치환되거나 비치환된 티올, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아민, 보호된 아민, 히드라지드, 보호된 히드라지드, 숙신이미딜, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 디티오피리딘, 비닐피리딘, 요오도아세트아미드, 에폭사이드, 히드록시숙신이미딜, 아졸, 말레이미드, 설폰, 알릴, 비닐설폰, 트레실, 설포- N-숙신이미딜, 디온, 메실, 토실 및 글리옥살로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기와 생물학적 활성 화합물 또는 이의 전구체의 반응으로부터 형성됨을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 184】

제182항에 있어서, P가 하기 화학식 II의 구조를 갖는 폴리에틸렌 글리콜임을 특징으로 하는 조성물:
E-(O-CH₂CH₂)a-화학식 II
상기 식에서,
E는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ 내지 알킬 기, 또는 검출가능한 표지이고,
a는 4 내지 10,000의 정수이다.

【청구항 185】

제184항에 있어서, E가 메틸임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 186 내지 195】

(각 기재 생략)

【청구항 196】

제182항에 있어서, R*이 메틸렌이고 B가 아민을 통해 부착된 생물학적 활성 분자임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 197】

제196항에 있어서, 아민이 펩티드의 아미노 말단임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 198】

제197항에 있어서, 펩티드가 인터페론임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 199】

제198항에 있어서, 펩티드가 인터페론-β임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 200】

제199항에 있어서, 인터페론-β가 인터페론-β-1a임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 201】

제182항에 있어서, 하기 화학식 XXIII의 구조를 가짐을 특징으로 하는 조성물:

화학식 XXIII
상기 식에서,
n, a, R*, B 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.

【청구항 202】

제201항에 있어서, Z는 메틸이고 n은 1임을 특징으로 하는 조성물.

【청구항 203 내지 216】

(각 기재 생략)

【청구항 217】

(삭제)

【청구항 218】

제201항에 따른 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

【청구항 219 내지 316】

(각 기재 생략)
나. 이 사건 연장등록출원의 대상이 된 의약품에 대한 품목허가(을 제16호증)
1) 허가 등을 받은 일자: 2016. 7. 11.
2) 허가내용: 약사법 제42조의 규정에 의한 의약품 수입허가(이하 ‘이 사건 품목허가’라 한다).
3) 유효성분의 화합물명: 페그인터페론베타-1a, 유전자재조합(mPEG-O-2-methyl-propionaldehyde 분자로 페길화된 형태)
4) 일반명(품목명): 페그인터페론베타-1a, 유전자재조합
5) 제품명(상품명): (의약품명 1 생략)(이하 ‘이 사건 의약품’이라 한다)
6) 효능 및 효과(용도): 재발성 다발성 경화증의 치료
다. 존속기간 연장등록출원 및 이 사건 심결의 경위
1) 원고는 2016. 10. 11. 이 사건 품목허가를 위하여 85일이 소요되었음을 이유로 이 사건 특허발명 중 청구항 제182~185항, 제196~202항, 제218항(이하 ‘이 사건 특허발명’이라 한다)을 연장대상 청구항으로 하는 특허권의 존속기간 연장등록출원을 하였다(갑 제1호증, 이하 ‘이 사건 연장등록출원’이라 한다).
2) 특허청 심사관은 2018. 2. 5. "이 사건 의약품 (의약품명 1 생략)의 허가 이전에 이미 (의약품명 2 생략)(유효성분: 인터페론베타-1a, 허가일자: 2009. 4. 22.), (의약품명 3 생략)(유효성분: 인터페론베타-1a, 허가일자: 2012. 4. 17.)에 대한 허가가 있었는데, 이 사건 의약품과 비교하여 적응증이 모두 재발성 다발성 경화증 치료제로서 동일하고 치료효과를 나타내는 활성부분이 인터페론베타-1a로 동일하므로, 이 사건 의약품은 특허법 시행령 제7조의 ‘신물질(약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 새로운 물질)을 유효성분으로 하여 제조한 의약품으로서 최초로 품목허가를 받은 의약품’으로 인정될 수 없으므로, 이 사건 특허발명은 특허법 제89조 제1항의 연장등록출원 대상이 되는 의약품 발명에 해당하지 않는다."는 의견을 통지하였다(갑 제2호증).
3) 원고는 2017. 9. 6. 및 2018. 1. 5. "이 사건 의약품은 주성분이 페그인터페론베타-1a로서 (의약품명 2 생략), (의약품명 3 생략)의 주성분인 인터페론베타-1a와 그 화학구조가 상이하고, 개선된 약동학적 특성을 나타내어 약효가 상이하므로, 특허법 시행령 제7조의 신물질을 유효성분으로 하여 제조한 의약품으로서 최초로 품목허가를 받은 의약품 발명에 해당한다."는 취지의 의견서를 제출하였다.
4) 그러나 특허청 심사관은 2018. 2. 5. "이 사건 의약품과 (의약품명 2 생략), (의약품명 3 생략)는 모두 재발성 다발성 경화증 치료제로서 그 적응증이 동일하고, 이에 대한 치료효과를 나타내는 활성부분이 인터페론베타-1a로 동일하여 신물질에 해당하지 않으므로, 특허법 시행령 제7조의 연장등록출원 대상이 아니다."는 이유로 이 사건 연장등록출원에 대해 거절결정을 하였다(갑 제3호증).
5) 원고는 2018. 5. 8. 특허심판원에 위 거절결정에 대한 불복심판을 청구하였는데, 이에 대해 특허심판원은 위 사건을 2018원1996호로 심리하여 2020. 3. 23. "이 사건 허가대상 의약품의 주성분인 페그인터페론베타-1a는 특허법 시행령 제7조에서 규정하는 신물질에 해당하지 않으므로, 이 사건 특허발명은 그 실시가 특허법 제89조 제1항에서 규정한 요건을 충족하지 못하는 것으로 특허권 존속기간의 연장대상이 아니다."라는 이유로 원고의 심판청구를 기각하는 심결(이하 ‘이 사건 심결’이라 한다)을 하였다(갑 제4호증).
라. 관계 법령
1) 특허법 제89조(허가등에 따른 특허권의 존속기간의 연장)
① 특허발명을 실시하기 위하여 다른 법령에 따라 허가를 받거나 등록 등을 하여야 하고, 그 허가 또는 등록 등(이하 ‘허가등’이라 한다)을 위하여 필요한 유효성·안전성 등의 시험으로 인하여 장기간이 소요되는 대통령령으로 정하는 발명인 경우에는 제88조 제1항에도 불구하고 그 실시할 수 없었던 기간에 대하여 5년의 기간까지 그 특허권의 존속기간을 한 차례만 연장할 수 있다.
2) 구 특허법 시행령(2020. 7. 14. 대통령령 제30844호로 개정되기 전의 것, 이하 같다) 제7조(허가등에 따른 특허권의 존속기간의 연장등록출원 대상 발명) 법 제89조 제1항에서 "대통령령이 정하는 발명"이란 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 발명을 말한다(이하 ‘이 사건 시행령 조항’이라 한다).
1. 특허발명을 실시하기 위하여 「약사법」 제31조 제2항·제3항 또는 제42조 제1항에 따라 품목허가를 받은 의약품[신물질(약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 새로운 물질을 말한다. 이하 이 조에서 같다)을 유효성분으로 하여 제조한 의약품으로서 최초로 품목허가를 받은 의약품으로 한정한다]의 발명
2. 특허발명을 실시하기 위하여 「농약관리법」 제8조 제1항, 제16조 제1항 또는 제17조 제1항에 따라 등록한 농약 또는 원제(신물질을 유효성분으로 하여 제조한 농약 또는 원제로서 최초로 등록한 농약 또는 원제로 한정한다)의 발명
[인정 근거] 다툼 없는 사실, 갑 제1 내지 4, 16호증, 을 제4, 16호증(가지번호가 있는 것은 가지번호를 포함한다. 이하 같다)의 각 기재, 변론 전체의 취지
2. 당사자 주장의 요지
가. 원고
아래와 같은 이유로 페그인터페론베타-1a는 이 사건 시행령 조항에서 규정하고 있는 ‘약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 새로운 물질(신물질)’에 해당하므로, 이 사건 연장등록출원을 거절한 결정을 그대로 유지한 이 사건 심결은 위법하다.
1) 하나의 물질에 대하여 최초 허가 이후에도 제품마다 추가의 허가들이 허여된다는 점과 국제적 조화를 고려한 존속기간 연장제도의 목적과 취지, 이 사건 시행령 조항의 개정 취지에 따르면 페그인터페론베타-1a는 신물질에 해당한다.
2) 물질의 성질을 나타내는 기본 구조는 분자이므로 분자가 새로운 물질이면 이 사건 시행령 조항의 신물질로 보아야 하고, 이 사건 특허발명의 기술분야에서 페길화된 물질은 분자 자체가 변형된 물질로서 활성부분이 새로운 물질이라고 인식되고 있다.
3) 이 사건 의약품의 유효성분인 페그인터페론베타-1a는 인터페론베타-1a에 비해 현저히 개선된 약동학적 특성을 나타내고, 약동학적 특성의 개선에 의해 치료효과도 개선된다.
4) 이 사건 의약품의 유효성분인 페그인터페론베타-1a는 인터페론베타-1a에 비해 항혈관형성 활성 증가, 연간 재발률 개선, 진행 속도 저하, 삶의 질 개선을 통해 우수한 재발성 다발성 경화증의 치료 효과를 나타낸다.
나. 피고
아래와 같은 이유로 페그인터페론베타-1a는 이 사건 시행령 조항에서 규정하고 있는 ‘약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 새로운 물질(신물질)’에 해당하지 않으므로 이 사건 연장등록출원은 거절되어야 한다.
1) 외국과 법제와 실정을 달리하는 우리나라에서 외국에서 연장등록된 사정을 근거로 우리나라에서도 그와 동일한 결론을 내려야 하는 것은 아니다.
2) 이 사건 특허발명의 기술분야에서 고분자-약물 접합체인 페길화 물질은 약물전달시스템으로서 제제 또는 제형에 준하는 것으로 인식될 뿐, 신물질로 인식되고 있지 않다.
3) 특허법 시행령 7조에서 ‘약효’는 ‘적응증’과 동일한 의미로 해석하여야 하고, PEG는 체내에서 불활성인 점, 페길화로 인한 반감기 증대, 안정성 향상 효과 모두 이미 알려져 있던 효과에 불과한 점, 단백질은 분자 구조식의 차이만으로는 약효를 나타내는 활성부분의 구조가 달라졌다고 할 수 없고, 변이 또는 수식 등에 의하여 그 활성부분의 3차원적 입체 구조에 변화가 유발된 것이 직접적으로 확인되거나, 간접적으로 약효와 연관된 활성의 차이로 3차원적 입체 구조가 새롭게 변화되지 않고서는 나타날 수 없는 현저히 우수한 정도가 되어야 한다. 그런데 이 사건 의약품의 경우 페길화에 의해 인터페론베타-1a의 활성부분의 3차원적 입체 구조에 변화가 유발되었다거나 약효와 연관된 활성의 차이가 현저히 우수한 정도는 아닌 점을 고려하면, 페그인터페론베타-1a에서 재발성 다발성 경화증 치료효과를 나타내는 활성부분은 인터페론베타-1a 부분이다.
4) 페그인터페론베타-1a의 항바이러스 활성, 항증식 활성은 인터페론베타-1a와 비교하여 동등하거나 열등한 수준에 불과하고, 항혈환형성 활성은 재발성 다발성 경화증의 치료와는 상관없는 활성이다.
3. 이 사건 심결의 위법 여부
가. 이 사건 의약품의 약효를 나타내는 활성부분에 대한 판단
1) 이 사건 시행령 조항의 ‘약효’의 의미
이 사건 시행령 조항에서는 존속기간 연장 대상 발명의 하나로 ‘약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 새로운 물질’인 ‘신물질을 유효성분으로 하여 제조한 의약품으로서 최초로 품목허가를 받은 의약품’에 관한 발명을 규정하고 있다.
피고는 이 사건 시행령 조항에서의 ‘약효’는 적응증을 의미하는 것이므로 이 사건 의약품의 유효성분인 페그인터페론베타-1a에서 약효를 나타내는 활성부분은 동일한 적응증을 가지는 기허가 의약품인 (의약품명 2 생략), (의약품명 3 생략)의 유효성분인 인터페론베타-1 부분에 한정된다고 주장한다.
그러나, ① 약효는 사전적으로 ‘약의 효험’을 의미하고, 효험은 사전적으로 ‘어떤 작용의 결과’를 의미하는 점, ② 이 사건 시행령 조항은 약사법에 따라 품목허가를 받은 의약품의 발명에 관한 것인데, 약사법 제2조(정의) 제4호는 "의약품"이란 ‘대한민국약전에 실린 물품 중 의약외품이 아닌 것, 사람이나 동물의 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것, 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적(약리학적) 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것’ 중 어느 하나에 해당하는 물품을 말한다고 정의하고 있는 점, ③ 약효를 ‘약에 의하여 치료효과가 기대되는 병이나 증상’인 적응증만으로 한정하게 되면 동일한 증상에 대한 치료효과를 가지는 모든 의약품이 그 효과의 대소, 지속시간, 치료효과에 부수하여 발생하는 부작용의 유무 등 차이를 불문하고 동일한 약효를 가진다는 것인바 이는 ‘약효’에 관하여 일반적으로 통용되는 의미 및 사용례에 부합하지 않는 점 등을 고려하면, 이 사건 시행령 조항에서의 ‘약효’를 적응증에 한정된다고 해석할 수 없고, ‘약효’의 사전적인 의미 및 약사법에서의 ‘의약품’의 정의 규정 등에 비추어 ‘의약품의 성분 중 내재된 약리작용에 의하여 특정 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방하는 효과’를 의미하는 것으로 봄이 상당하다.
2) 이 사건 의약품의 약효를 나타내는 활성부분
앞에서 본 이 사건 시행령 조항에서의 ‘약효’의 의미 및 아래에서 인정되는 다음의 각 사정들을 종합하여 보면, 이 사건 의약품의 유효성분인 페그인터페론베타-1a가 재발성 다발성 경화증에 대한 치료효과를 나타내는 활성부분에 해당하는 것으로 봄이 상당하다.
가) 페길화의 개념 및 PEG가 인터페론베타1-a의 활성 등에 미치는 영향
페길화의 주요 장점은 용해도 증가, 신장에서의 소실(clearance) 감소로 인한 약물의 생체내 반감기 증가, PEG가 단백질 표면에서 항체가 인식하는 에피토프(epitope)를 가림으로써 투여된 단백질 의약품이 나타내는 면역원성 저하, PEG의 입체 방해에 의해 체내에 존재하는 단백질 분해 효소의 접근 차단으로 인한 안정성 향상이고, 페길화의 주요 단점은 PEG로 인한 약물 수용체와의 결합력 저하, 약물 구조의 복잡성이다(을 제3호증, 제32~33면 참조).
단백질에 대한 PEG의 공유결합은 중합체, 접합 정도, 활성 또는 조절 부위의 이용 가능성에 따라 생물학적 활성을 향상시키거나 감소시킬 수 있는데, 생물학적 활성의 감소는 PEG가 활성부위에서 입체적 차단이나 효소 형태의 가능한 변화를 일으킴으로써 발생할 수 있고, 단백질에 접합된 PEG 사슬이 길수록 단백질의 생체이용률이 증가하지만 단백질의 치료 효능은 증가하지 않는다.
PEG는 약물의 약력학과 약동학 특성 사이의 균형을 변경하여 약물의 생체내 효능을 변경하고, 약력학-약동학 프로필의 결과적인 변화는 약물의 개선된 치료 효능을 제공한다(을 제10호증, 제4168면 좌측 컬럼 세 번째 단락, 도 1 참조).
미국에서 페길화된 단백질 접합체는 새로운 분자 물질로 인식되므로, 모단백질이 허가된 약물이라 하더라도 페길화된 단백질 접합체는 별도의 특성화 및 독성 테스트를 거치도록 하고 있으며(갑 제32호증, 제141면 아래에서 3행~ 142면 2행 참조), PEG-단백질 접합체의 생물학적 성분(단백질)과 PEG 성분 모두 약물의 생물학적 분포와 안전성에 기여한다(갑 제32호증, 제148면).
위와 같은 페길화 관련 기술 문헌들의 기재 내용에 의하면, 페길화에 의한 단백질 접합체 의약품은 PEG의 특성과 단백질 의약품의 특성을 모두 고려하여 단백질의 최적 위치에 PEG를 접합시킴으로써 페길화 단백질 의약품의 체류 시간 증가와 치료 활성 감소 사이에 균형을 달성하는 것이고, PEG 자체만으로는 체내에서 불활성이라 하더라도 페그인터페론베타-1a의 생물학적 활성에 관한 특성은 인터페론베타-1a에 공유결합된 PEG의 길이나 형태 등에 의하여 달라지는 것임을 알 수 있다.
나) PEG가 페그인터페론베타-1a와 수용체의 결합에 미치는 영향
인터페론은 세포 표면상의 특정 막 수용체에 결합하여 세포 활성을 나타낸다. 인터페론이 세포막에 결합하면, 인터페론은 복잡한 순서의 세포내 현상을 개시한다. 시험관내 연구 결과, 이러한 인터페론은 특정 효소의 유도, 세포 증식의 억제, 대식세포의 식세포 활성의 강화와 같은 면역조절 활성, 표적 세포에 특이적인 세포독성을 갖는 림프구의 증가를 수반한다(갑 제16호증, 식별번호 [0013]).
페그인터페론베타-1a에서 PEG 부분은 단백질과 수용체가 결합하는 것을 방해하여 페그인터페론베타-1a의 수용체 결합력이 저해될 수 있고(을 제3호증, 제32~33면 참조), 유럽 EMEA의 플레그리디 검토 결과 보고서에 의하면, 인터페론베타-1a와 페그인터페론베타-1a의 1형 인터페론 수용체에 대한 결합력의 차이는 부착된 PEG에 의해 영향을 받을 수 있다고 기재되어 있다(갑 제13호증, 20면 마지막행 ~ 21면 2행 참조).
이와 같이 ‘인터페론베타-1a’가 아닌 인터페론베타-1a에 PEG가 접합된 ‘페그인터페론베타-1a’ 상태로 수용체에 결합되고, 그 결합력 등에 ‘인터페론베타-1a’에 접합된 ‘PEG’가 영향을 미친다는 점을 고려하면, 인체에 흡수된 후 수용체에 결합함으로써 세포 증식의 억제, 면역조절 활성, 림프구의 증가와 같은 세포 활성을 나타내는 부분은 ‘인터페론베타-1a’에 한정되는 것으로 보기 어렵고, ‘페그인터페론베타-1a’가 위와 같은 세포 활성을 나타내는 부분에 해당한다고 할 것이다.
다) 페그인터페론베타-1a의 면역원성 감소
인터페론베타-1a와 같은 단백질 의약품은 체내에서 항원 반응을 일으키는 면역원성을 가지는데, 이 사건 의약품은 PEG에 의해 항체가 인식하는 에피토프를 가림으로써 항원 반응이 감소하게 되어, 개선된 치료 효과를 제공하면서 통상적으로 사용되는 인터페론 베타 치료방법과 관련된 바람직하지 못한 부작용을 실질적으로 감소 또는 제거한다는 기술적 의의를 갖는다(갑 제16호증, 식별번호 [0791], [0792]).
이러한 페그인터페론베타-1a의 면역원성 감소 효과는 다발성 경화증에서의 페길화 및 인터페론에 관한 논문의 ‘페그인터페론베타-1a의 면역원성은 1% 미만이며, 따라서 중화항체의 발달로 인한 인터페론베타의 생물학적 활성의 억제 또는 감소를 최소화한다’(갑 제17호증, 요약)라는 기재로부터 확인된다.
라) 페그인터페론베타-1a의 제거율 감소, 평균체류시간, 반감기, 생체이용률의 증가 등 약동학적 특성의 개선
이 사건 특허발명의 명세서에 의하면, 래트에 정맥주사한 결과 페그인터페론베타-1a(5.0-5.1mL/h/kg)는 미변형된 인터페론베타-1a(160-170mL/h/kg)에 비해 제거율이 낮았고, 감소된 제거율의 결과로서 평균 체류 시간(MRT)은 인터페론베타-1a(1시간)에 비해 증가한 4.8-7.6시간으로 측정되었다. 유사하게, 반감기(t1/2)는 인터페론베타-1a(0.92-0.98 시간)에 비해 증가한 5.2-13 시간으로 측정되었다. 커브 아래 영역(AUC) 값 또한 인터페론베타-1a(470,000-510,000pg·h/mL)에 비해 페그인터페론베타-1a(3,800,000-4,500,000pg·h/mL)에서 상당히 증가하였다(갑 제16호증, 표 5, 표 6, 도 8, 도 9, 식별번호 [0978] 참조).
따라서 페그인터페론베타-1a는 인터페론베타-1a에 비하여 평균 체류 시간(MRT), 반감기, 생체흡수율 등이 현저히 증가하는 등 상당한 정도의 약동학적 특성의 개선이 있음을 알 수 있고, 이 사건 특허발명의 명세서 및 흑색종 혈관생성 모델에서 개선된 약동학 특성 및 생체내 효능을 갖는 N-말단 페길화 인간 인터페론베타 1a에 관한 논문(갑 제15호증)의 아래와 같은 기재에 의하면, 이와 같은 약동학적 특성의 개선은 ‘인터페론베타-1a’의 활성 및 효능의 향상을 가져온다고 할 것이다.
상기 PGC IFN-베타 컨쥬게이트는 예를 들어 액상 또는 주사용 동결건조 분말 형태로 제형화할 수 있다. IFN 베타를 PGC와 접합하는 목적은 플라즈마 반감기를 상당히 연장시켜서 단백질의 전달을 개선하여 IFN 베타의 활성을 연장시키는데 있다(갑 제16호증, 문단번호 [0794]). 페그인터페론베타 1a 처리 생쥐는 미변형 인터페론베타 1a 처리 생쥐에 비하여 평균 혈관수에서 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다. 따라서, 부착된 20kDa PEG 부분은 단백질의 효능을 상당히 개선시켰고, 이는 약동학적 특성과 효능이 상관관계가 있음을 가리킨다.(갑 제15호증 제185면 좌측 컬럼 아래에서 3행~우측 컬럼 3행)
그리고, 다발성 경화증에서의 페길화 및 인터페론에 관한 논문(갑 제17호증)의 아래 기재에 의하면, 페그인터페론베타-1a의 위와 같은 생체이용률의 증가로 인하여 이 사건 의약품은 기허가 의약품에 비하여 덜 빈번한 투여가 가능하게 되었고, 결과적으로 더 우수한 임상적, 경제적 효과를 가져오게 되었다고 할 수 있다.
연장된 생체이용률로 인해, 이 신약은 이용가능한 다른 인터페론보다 덜 빈번하게(2주마다) 투여될 수 있으므로, 치료법 준수가 더 잘될 것으로 가정할 수 있고, 결과적으로 더 우수한 임상적 경제적 결과를 가져올 수 있다(갑 제17호증, 요약).
마) 생물학적 활성의 차이
(1) 항바이러스 활성
이 사건 특허발명의 명세서에는 항바이러스 활성을 확인하기 위해 뇌심근염(encephalomyocarditis, EMC) 바이러스로 인한 세포독성으로부터 보호된 살아 있는 A549 사람 폐암세포의 수를 450 nm 흡광도로 측정한 결과, 페그인터페론베타-1a의 평균 이 32 pg/㎖, 인터페론베타-1a의 평균 이 14 pg/㎖이라고 기재되어 있다(갑 제16호증, 표 4, 도 7).
페그인터페론베타-1a의 분자량이 약 44 kDa이고, 인터페론베타-1a의 분자량이 약 22.5 kDa이며 페그인터페론베타-1a 중 PEG의 분자량이 약 20 kDa인 점을 고려하더라도, 페그인터페론베타-1a의 항바이러스 활성이 인터페론베타-1a에 비하여 감소된 것으로 볼 수 있다. 페그인터페론베타-1a의 항바이러스 활성의 감소는 ① 갑 제15호증의 도 4A(EMC 바이러스로 인한 세포 독성으로부터 보호된 살아 있는 A549 사람 폐암세포의 수를 450 nm 흡광도로 측정하여 항바이러스 활성을 측정한 결과, 페그인터페론베타-1a의 평균 이 11.9 ± 0.85 pg/㎖인 반면, 인터페론베타-1a의 경우 평균 이 5.7 ± 0.76 pg/㎖), ② 갑 제13호증의 기재[제20면, 이 분석에서 BIIB017(페그인터페론베타-1a)는 인터페론베타-1a에 비해 약 2배 정도의 효능 손실을 나타내었다]로부터도 확인된다.
(2) 항증식 활성
흑색종 혈관생성 모델에서 개선된 약동학 특성 및 생체내 효능을 갖는 N-말단 페길화 인간 인터페론베타 1a에 관한 논문에는 Daudi 인간 B 세포에 대한 항증식 활성을 측정한 결과, 페그인터페론베타-1a의 평균 이 73 pg/㎖, 인터페론베타-1a의 평균 이 30 pg/㎖인 것으로 기재되어 있는바(갑 제15호증 도 4B 참조), 페그인터페론베타-1a 및 인터페론베타-1a의 분자량의 차이를 감안하더라도 페그인터페론베타-1a의 항바이러스 활성이 인터페론베타-1a에 비하여 감소된 것으로 볼 수 있다.
: 생물학적 반응의 활성도를 절반으로 낮추는데 필요한 약물의 농도.
(3) 항혈관형성 활성
이 사건 특허발명의 명세서에는 마우스 모델에 페그인터페론베타-1a를 투여한 결과 인터페론베타-1a를 투여한 마우스에 비해 신생혈관수가 감소되었다고 기재되어 있고(갑 제16호증, 식별번호 [1013], 도 10), 흑색종 혈관생성 모델에서 개선된 약동학 특성 및 생체내 효능을 갖는 N-말단 페길화 인간 인터페론베타 1a에 관한 논문에는 1회 동일량 투여시 인터페론베타-1a에 비하여 페그인터페론베타-1a의 혈관 수 감소량이 현저히 크고, 동일한 단회 투여량으로 인터페론베타-1a를 9일 동안 매일 투여한 경우에 비하여 페그인터페론베타-1a를 하루 1회 투여한 경우의 혈관 수 감소 효과가 더 크다는 실험 결과가 기재되어 있는바(갑 제15호증, 요약, 도 6), 위 각 기재로부터 페그인터페론베타-1a가 인터페론베타-1a에 비하여 항혈관형성 활성이 현저히 증가된 것으로 볼 수 있다.
바) 전체적인 검토
위에서 본 사정들을 종합하면, 페그인터페론베타1-a는 인터페론베타1-a에 비하여 항바이러스 활성, 항증식 활성, 항혈관형성 활성 등 생물학적 활성에서 차이가 있고, 제거율 감소, 평균체류시간, 반감기, 생체이용률의 증가 등 약동학적 특성이 현저히 개선되었으며, 위와 같은 페그인터페론베타1-a의 생물학적 활성 및 약동학적 특성은 결과적으로 이 사건 의약품의 재발성 다발성 경화증에 치료효과의 증대를 가져온 것으로 보인다. 나아가 위와 같은 생물학적 활성의 차이, 약동학적 특성의 개선, 약효의 증대는 모두 인터페론베타1-a에 PEG가 접합됨으로써 나타나는 효과라고 할 것이므로, 이 사건 의약품의 성분 중 내재된 약리작용에 의하여 재발성 다발성 경화증를 치료하는 효과를 나타내는 부분은 ‘페그인터페론베타1-a’라 할 것이고, ‘인터페론베타1-a’ 부분에 한정된다고 볼 수 없다.
3) 피고의 주장에 대한 판단
가) 피고는 페그인터페론베타-1a가 인터페론베타-1a와 비교하여 페길화의 특성으로 이미 알려진 반감기 증가, 수용성 증가, 면역원성 감소 효과만을 나타내고 있는 것을 보면 페그인터페론베타-1a는 단백질과 PEG의 접합에 의해 약효와 연관된 단백질의 활성부분의 입체구조가 달라진 것으로 보기 어려우므로, 이 사건 의약품은 신물질을 유효성분으로 하여 제조한 의약품에 해당하지 않는다는 취지로 주장한다.
그러나, 이 사건 시행령 조항은 ‘약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 새로운 물질’을 유효성분으로 하여 제조한 의약품으로서 최초로 품목허가를 받은 의약품을 존속기간 연장등록출원 대상 발명으로 한정하고 있을 뿐, 약효를 나타내는 활성부분의 화학구조가 기허가 의약품의 유효성분의 화학구조와 그 입체구조에서 차이를 보일 정도로 상이할 것을 요구하거나 기허가 의약품에 비하여 예측하기 어렵거나 현저한 치료효과를 나타낼 것을 요구하고 있지 않다.
따라서 이 사건 의약품의 약효가 PEG-단백질 접합 기술에 관하여 기존에 알려진 바에 따라 예측가능하다거나 또는 기허가 의약품의 유효성분인 ‘인터페론베타-1a’와 비교하여 입체구조가 달라진 것으로 보기 어렵다는 사정은 이 사건 시행령 조항의 ‘신물질’에 해당한다는 판단에 장애가 되지 않는다.
나) 피고는, 페그인터페론베타-1a의 항증식 활성, 항바이러스 활성 등 생물학적 활성이 인터페론베타-1a 보다 열등하거나 동등한 수준이므로 이 사건 의약품은 신물질을 유효성분으로 하여 제조한 의약품에 해당하지 않는다고 주장한다.
그러나, 약효는 치료효과를 나타내는 다양한 변수가 종합되어 나타나는 약의 효과라고 보아야 하므로, 치료효과를 나타내는 모든 지표들이 기허가 의약품에 비해 우수한 경우에만 더 개선되거나 우수한 치료효과를 가진다고 볼 수 없다.
나아가, 위 2)항에서 살펴본 바와 같이, 페그인터페론베타-1a가 인터베론베타-1a에 비하여 생물학적 활성 중 항바이러스 활성, 항증식 활성은 더 감소하였지만 항혈관형성 활성은 더 증가한 것으로 보이는 점, 이 사건 의약품은 우수한 항혈관형성 활성 외에도, 반감기, AUC 값의 증가 및 제거율의 감소 등 약동학정 특성의 현저한 개선이 이루어지고 이로 인하여 기허가 의약품과 차별화되는 우수한 치료효과를 달성한 것으로 보이는 점 등에 비추어 보면, 피고의 위 주장은 이유 없다.
다) 피고는, 당업계에서 항혈관형성 활성은 재발성 다발성 경화증에 대한 치료효과를 나타내는 메커니즘으로 인정되지 않기 때문에 신물질인지 여부를 판단함에 있어서 고려되어서는 안된다고 주장한다.
그러나, ① 다발성 경화증의 병리학에서의 혈관형성의 역할에 관한 논문에는 "인간 MS 샘플의 조직학적 분석에 따르면 혈관형성이 탈수초화 플라크 내, 탈수초화 주변에서 만연한 것으로 나타났다.", "직접 또는 간접적으로 혈관형성을 차단하는 화학적 또는 생물학적 억제제는 질병 진행에 대한 임상적 이점을 제공한다. 이러한 억제제에 대한 정확한 작용 메커니즘은 알려져 있지 않지만 EAE 진행 동안 병리학적 혈관형성을 방지하는 것은 인간 MS에 대한 효과적인 치료 전략을 개발할 수 있는 큰 가능성을 가지고 있다."고 기재되어 있는 점(갑 제23호증, 요약), ② 다발성 경화증 및 실험적 자가면역 뇌척수염에서의 혈관형성에 관한 논문에는 "혈관형성, 즉 새로운 혈관의 형성은 혈관내피성장인자(VEGF) 방출 및 몇 가지 기타 혈관신생 분자들의 생성에 따라서 다발성 경화증(MS) 탈수초 병변에서 발견된다.", "MS 초기에 혈관형성을 억제하는 잠재적 이점은 탈수초 병변에 양분과 염증세포의 혈관 공급을 감소시키고 내피 유도된 염증유발 분자들의 생성을 중단시키는 것에서 유래할 수 있다.", "MS 동물모델에서 VEGF 신호 및 혈관형성을 차단하면 초기 단계에서 질병의 임상 및 병리학적 징후가 감소한다."고 기재되어 있는 점(갑 제24호증 요약, 8면 우측 칼럼 상단, 결론) 등에 비추어 보면 항혈관형성 활성이 다발성 경화증에 대한 치료효과와 무관한 생리학적 활성에 해당한다고 볼 수 없다.
나. 이 사건 의약품이 이 사건 시행령 조항에 해당하는지 여부에 대한 판단
1) 앞에서 살펴본 바와 같이 이 사건 의약품의 약효를 나타내는 활성부분은 ‘페그인터페론베타-1a’이고 이는 글리코실화된 재조합 인터페론베타-1a의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노 그룹이 20 kDa의 mPEG-O-2-메틸-프로피온알데히드 분자로 페길화된 형태를 갖는 분자이며, 이는 기허가 의약품의 유효성분인 인터페론베타-1a와 화학구조가 다르다.
2) 그리고 페그인터페론베타-1a는 개선된 치료효과를 제공하면서, 통상적으로 사용되는 인터페론베타 치료방법과 관련된 바람직하지 못한 부작용을 실질적으로 감소 또는 제거하고, 반감기가 상당히 연장되어 단백질의 전달을 개선하여 인터페론베타의 활성이 연장되는 치료효과를 가지며(갑 제16호증, 식별번호 [0791], [0792], [0794]), 이는 인터페론베타-1a를 유효성분으로 하는 기허가 의약품의 치료효과와 상이한 바, 이와 같은 치료효과의 차이는 인터페론베타-1a의 페길화로 인한 화학구조의 차이에서 기인한 것이다.
3) 더욱이 아래와 같은 사정을 감안하여 보면, 기허가 의약품의 유효성분인 인터페론베타-1a의 페길화를 통하여 페그인터페론베타-1a를 개발하는 것은 통상의 기술자라면 누구나 쉽게 선택하거나 생각해낼 수 있는 정도에 불과하다고 보기도 어렵다.
가) 앞서 본 바와 같이 페길화는 생물학적 활성 분자의 치료 성능을 향상시킬 목적으로 PEG를 생물학적 활성 분자에 접합하는 것으로, 그 이점은 약물의 반감기를 연장하고 면역 반응을 줄이는 것인바, 이는 단백질 의약품의 주요 단점을 극복하는 수단에 해당하고, 나아가 약물의 반감기 연장 및 면역반응의 감소는 모든 의약품의 효능을 가늠하는 주요 지표에 해당하기도 한다.
그리고, 페길화 기술을 이용한 최초의 의약품이 1990년경 승인받은 이래 30여년의 기간 동안 페길화 기술에 대한 왕성한 연구와 개발이 이루어졌지만(을 제22호증), 현재까지 페길화 의약품으로 승인받은 사례는 고작 20여건에 불과하다(을 제20호증의 기재에 의하여 확인되는 사례는 총 21개이다).
나) 이 사건 특허발명의 명세서에는 200 kDa mPEG-O-2-메틸프로피온알데히드(이 사건 특허발명의 PEG에 해당한다), 20 kDa mPEG-O-p-메틸페닐-O-2-메틸프로피온알데히드, 20 kDa mPEG-O-m-메틸페닐-O-2-메틸프로피온알데히드, 20 KDa mPEG-O-p-페닐아세트알데히드, 20 KDa mPEG-O-p-페틸프로피온알데히드, 20 KDa mPEG-O-m-페닐아세트알데히드와 같은 다양한 PEG를 사용하여 인간 인터페론베타-1a를 페길화한 후(실시예 2) 위 각 페길화된 단백질에 대한 효능을 평가한 실험결과가 기재되어 있는데(실시예 4, 6, 표 4, 표 5, 표 6), 아래의 명세서 기재 표 4 내지 6의 실험결과에서 보는 바와 같이 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 측정한 평균 의 값이 PEG 종류에 따라 27pg/mL에서 41pg/mL까지 변화하고(갑 제16호증, 표 4), 약동학 특성 파라미터인 , , AUC, Vss, 제거율, MRT 모두 PEG의 종류에 따라 크게 변화한 것으로 나타났다(도 8A, 8B, 9A 및 9B, 및 표 5, 표 6). 결국, 접합되는 PEG의 종류에 따라 페길화된 단백질의 생물학적 활성 및 약동학적 특성이 달라진다고 할 것이다.

[이 사건 특허발명의 명세서의 표 4]

[이 사건 특허발명의 명세서의 표 5]

[이 사건 특허발명의 명세서의 표 6]
뿐만 아니라 PEG의 결합 부위, PEG의 분자량, 단백질에 결합된 PEG의 개수 등에 따라 페길화의 결과가 달라지기도 한다(을 제24호증, 제295~296면 3. PEG의 특성과 유도체 항목 참조).
따라서 페길화의 기대 이점을 달성하기 위해서는 장기간의 실험 연구와 임상실험이 필요한 것으로 보이고, 모든 생물학적 물질들에 PEG를 접합하는 것만으로 페길화로 인하여 기대되는 이점들이 달성되거나 원하는 결과가 얻어진다고 볼 수도 없으며, 위와 같은 장기간의 실험, 연구, 임상 등을 실제로 수행하여 보기 전까지는 페길화 의약품의 성공 가능성 및 효과 등이 쉽게 예측된다고 볼 수도 없다고 할 것이다.
4) 위에서 본 바에 따르면, 비록 페그인터페론베타-1a와 인터페론베타-1a가 인터페론베타-1a 부분이 공통되고 그로 인하여 적응증 및 생물학적 활성 등 일부 공통되는 특징이 있다고 하더라도, 앞서 살펴 본 치료효과의 차이, 그 차이가 인터페론베타-1a의 페길화에 기인하는 점, 통상의 기술자가 인터페론베타-1a의 페길화를 통하여 쉽게 페그인터페론베타-1a를 개발할 수 있다고 보기도 어려운 점 등을 고려하면, 페그인터페론베타-1a는 기존에 품목허가를 받은 의약품들과 비교하여 상이한 치료효과를 나타내는 부분의 화학구조가 새로운 물질인 신물질에 해당하는 것으로 봄이 상당한 바, 이 사건 의약품은 신물질을 유효성분으로 하여 제조한 것으로서 최초로 품목허가를 받은 의약품에 해당한다고 할 것이다.
다. 소결
따라서 이 사건 연장대상 특허발명은 이를 실시하기 위하여 약사법에 따른 품목허가를 받아야 하고 그 허가를 받기 위해 필요한 활성·안전성 등의 시험에 장기간이 소요되는 ‘이 사건 시행령 조항이 정하는 발명’에 해당함에도, 피고가 이 사건 의약품의 주성분인 페그인터페론베타-1a가 이 사건 시행령 조항에서 규정하는 신물질에 해당하지 않는다는 이유로 이 사건 연장등록출원을 거절한 것은 위법하다.
4. 결론
그렇다면 이 사건 심결의 취소를 구하는 원고의 청구는 이유 있어 이를 인용하기로 하여 주문과 같이 판결한다.