[별표 4]

신약의 안정성시험기준

1. 서론

1.1 목적

이 규정은 ICH Q1A 가이드라인의 국내 적용을 목적으로 한다.

이 규정은 새로운 원료의약품 또는 완제의약품에 대한 안정성 시험자료를 규정한다. 그러나 특별한 과학적 고려사항 및 평가 대상 물질의 특징으로 인해 발생할 수 있는 다양한 실제 상황을 수용하도록 충분한 여지를 남겨 둔다. 과학적으로 타당한 사유가 있을 때는 다른 방법을 이용할 수 있다.

1.2  범위

이 규정은 신약의 의약품 허가 신청시 제출해야 하는 정보를 다룬다.

제시된 용기를 사용한 특정 제형에 대한 구체적인 검체 채취 및 시험에 대한 상세한 사항은 동 규정에서 다루지 않는다.

신약의 새로운 제형 의약품의 경우 자세한 내용은 별표 5 신약의 새로운 제형 의약품의 안정성시험을 참조하고, 생물학적제제등은 ICH Q5C를 참조한다.

1.3 일반 원칙

안정성 시험의 목적은 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경 요인의 영향 하에서 원료의약품 또는 완제의약품의 품질이 시간이 흐름에 따라 어떻게 변하는가에 대한 근거를 제공하고, 원료의약품의 재시험 기간 또는 완제의약품의 사용기간(또는 유효기간)과 권고된 보관 조건을 설정하는 것이다.

이 규정에서 제시하는  시험 조건은 유렵연합, 일본 및 미국 3개 지역의 기후 조건의 영향을 분석한 것을 바탕으로 선정하였다. 전 세계 모든 지역의 평균  역학적 온도는 기후 시험자료로부터 정할 수 있으며, 세계는 4개의 기후 구역 (I~IV)으로 분류할 수 있다. 이 규정은 기후 구역 I 및 II 를 대상으로 한다.

2. 기준

2.1 원료의약품

2.1.1 일반

원료의약품에 대한 안정성 정보는 체계적인 안정성 평가의 필수적인 부분이다.

2.1.2 가혹시험

원료의약품의 가혹시험은 예상 분해 산물을 규명하는데 도움이 되며, 이는 차례로 분자 물질의 분해 과정과 고유한 안정성을 조사하고, 이용된 분석 절차의 검정력을 보여주는 안정성을 검증하는데 도움이 된다. 가혹 시험의 성격은 개별 원료의약품과 관련 완제의약품의 유형에 따라 달라질 것이다.

가혹 시험은 원료의약품 단일 배치에 대해 실시할 수 있다. 가혹 시험은 온도 (가속 시험의 온도를 기준으로 10°C 증가(예, 50°C, 60°C 등)), 습도 (예, 75% 상대습도 또는 그 이상), 산화 및 광분해가 원료의약품에 미치는 영향을 포함하여야 한다. 또한 넓은 pH값 범위에서 용액 또는 현탁액 상태의 원료의약품의 가수분해에 대한 민감성을 평가하여야 한다. 광안정성 시험은 가혹 시험의 핵심이다. 광안정성 시험조건은 별표 6 신약의 광안정성시험에 기술되어 있다.

가혹시험조건 하에서 분해 산물을 조사하는 것은 분해 경로를 밝히고 적합한 분석 방법을 개발, 검증하는 데에 유용하다. 그러나, 만약 특정 분해 산물이 가속시험조건 또는 장기보존시험조건 하에서 생성되지 않음이 입증된다면, 그 분해 산물에 대해서 특별히 조사할 필요는 없다.

이 시험 결과들은 규제 당국에 제공되는 정보의 중요한 부분을 구성하게 된다.

2.1.3 배치 선정

공식 안정성 시험자료는 최소 3개의 원료의약품 초기 배치에 대한 것을 제출하여야 한다. 배치는 실제 생산 배치에 사용할 최종 공정을 시뮬레이션한 제조 방법과 절차를 사용하여, 실제 생산 배치와 동일한 합성 경로로 최소한 파일럿 규모로 제조해야 한다. 공식 안정성 시험에 사용되는 원료의약품 배치의 전반적인 품질은 실제 생산 규모로 제조되는 물질의 품질을 대표하는 것이어야 한다.

기타 근거 시험자료를 제출할 수 있다.

2.1.4 용기 마개 시스템

안정성 시험은 설정한 보관 및 유통용 포장과 동일하거나 그 포장을 시뮬레이션한 용기 마개 시스템으로 포장된 원료의약품에 대해 실시하여야 한다.

2.1.5 규격

규격은 시험 항목, 분석 방법의 참조 사항, 및 예정 허용 기준의 목록으로서, ICH Q6A및 Q6B에 소개되어 있다. 또한, 원료의약품 중의 분해 산물에 대한 규격은 Q3A에 소개되어 있다.

안정성 시험은 보관 중 변하기 쉽고, 품질, 안전성 및/또는 유효성에 영향을 줄 수 있는 원료의약품의 특성에 대한 시험을 포함하여야 한다. 시험은 해당되는 경우, 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성을 포함하여야 한다. 밸리데이션된 안정성 분석 방법을 적용하여야 한다. 밸리데이션 결과에 따라 재현성시험 실시 여부와 정도를 결정한다.

2.1.6 시험 주기

장기보존시험에서 시험 주기는 원료의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 최소 12개월의 재시험 기간을 설정한 원료의약품의 경우 장기보존시험조건에서의 시험 주기는 최초 1년은 3개월마다, 2년째는 6개월마다, 그리고 그 이후부터 설정한 재시험 기간까지는 연 1회로 한다.

가속시험조건에서의 시험 주기는 6개월 시험에서 최초와 최종 시점을 포함한 최소 3개 시점(예, 0, 3 및 6개월)이 권장된다. 가속 시험 결과로부터 유의적인 변화가 있을 것으로 예측되는 경우는 (개발과정의 자료에 기초하여), 최종 시점의 검체수를 늘리거나 시험 설계에 4번째 시점을 포함시키는 방법으로 시험을 확대하여 실시하여야 한다.

가속시험조건에서 유의적인 변화 때문에 중간 조건 시험이 요구되는 경우, 12개월 시험에서 최초와 최종 시점을 포함한 최소 4개 시점 (예, 0, 6, 9, 12개월) 이 권장된다.

2.1.7 보관조건

일반적으로, 원료의약품은 열 안정성 및 해당되는 경우 습도에 대한 민감성을 시험할 수 있는 (적절한 허용 범위가 있는) 보관 조건 하에서 평가되어야 한다.  보관조건과 시험기간은 보관, 운송 및 사용을 고려하여 충분하도록 선정하여야 한다.

장기보존시험은 제출 시점에 최소 3개 초기 배치에 대한 최소 12개월 시험을 포함하여야 하며, 예정 재시험 기간을 포괄하기에 충분한 기간 동안 지속되어야 한다. 요청이 있을 경우, 심사 기간 동안 축적된 추가 시험자료를 관계 당국에 제출하여야 한다. 가속시험 조건의 시험결과와 적절한 중간조건시험 결과는 (운송 도중 발생할 수 있는 경우와 같이) 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 상황에서의 영향을 평가하는데 사용될 수 있다.

원료의약품의 장기, 가속 및 해당되는 경우, 중간조건시험의 보관조건은 아래 항에 상세하게 기술되어 있다. 만약 원료의약품에 따로 정하지 않은 경우, 일반적인 경우로 적용된다. 정당한 사유가 있는 경우는 다른 보관 조건을 사용할 수 있다.

2.1.7.1 일반적인 경우

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기 *	25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%	12개월
중간**	30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%	6개월
가속	40°C ± 2°C/75% 상대습도 ± 5%	6개월

* 장기 안정성 시험을 25 ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/65%   상대습도 ± 5%  중에서 정하는 것은 신청자가 정한다.

** 만약 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 를 장기보존시험 조건으로 한다면, 중간 조건은 해당되지 않는다.

만약 장기보존시험이 25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 에서 실시되고, 가속시험조건에서 6개월 시험의 어느 시점에서 “유의적인 변화”가 발생한다면, 중간 보관 조건에서 추가 시험을 실시하여 유의적인 변화의 기준에 의해 평가해야 한다. 중간 보관 조건에서의 시험은 정당한 사유가 없는 한 모든 시험을 포함하여야 한다. 최초 신청에는 중간 보관 조건에서 12개월 시험 중 최소 6개월간의 시험자료가 포함되어야 한다.

원료의약품의 “유의적인 변화”는 규격을 충족시키지 못한 것으로 정의된다.

2.1.7.2. 냉장 보관 원료의약품

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기	5°C ± 3°C	12개월
가속	25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5%	6개월

냉장 보관에서 얻은 시험자료는, 명백하게 아래에 언급된 경우를 제외하고는, 본 기준의 평가 항목에 따라 평가되어야 한다.

가속시험조건에서 3개월 및 6개월 사이에 유의적인 변화가 발생한다면, 장기보존 시험 자료를 근거로 예정 재시험 기간을 설정하여야 한다.

만약 가속시험조건에서 유의적인 변화가 최초 3개월 이내에 발생한다면, 표시  보관 조건을 일시적으로 벗어나는 것(예, 운송 및 취급 시)의 영향을 설명하기 위한 고찰자료를 제출하여야 한다.

이에 해당하는 경우, 원료의약품 한 배치에 대하여 일반적인 경우보다 시험 횟수를 늘린 3개월 미만의 추가 시험을 실시하여 근거자료로 할 수 있다. 유의적인 변화가 최초 3개월 이내에 발생했을 때, 6개월 까지 원료의약품 시험을 지속하는 것은 불필요한 것으로 간주된다.

2.1.7.3 냉동 보관 원료의약품

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기	- 20°C ± 5°C	12개월

냉동 보관 원료의약품의 재시험 기간은 장기보존시험에서 얻어진 실시간 시험자료에 기초하여야 한다. 냉동 보관 원료의약품의 가속시험조건이 없는 경우, 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 것 (예, 운송 및 취급)의 영향을 설명하기 위하여, 한 배치에 대하여 적절한 기간 동안 상승된 온도 (예, 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) 에서 시험을 실시하여야 한다.

2.1.7.4 -20°C 이하 보관 원료의약품

-20°C 이하에서 보관할 원료의약품은 품목에 따라 별도로 시험 기준을 정한다.

2.1.8 안정성 이행 약속

초기 배치로부터 얻을 수 있는 장기 안정성 시험자료가 승인 시점에 부여된 예정 재시험 기간을 포함하지 못할 경우, 재시험 기간을 확실히 설정하기 위해 승인 이후에 안정성 시험을 계속 진행하겠다는 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 예정 재시험 기간을 포괄하는 3개의 생산 배치에 대한 장기 안정성 시험자료를 갖춘 경우, 승인 후 이행 약속은 필요 없는 것으로 간주된다. 그렇지 않으면, 다음 중 한 가지 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 최소 3개 생산 배치에 대한 안정성 시험 시험자료를 갖추고 있다면 예정 재시험 기간까지 이 시험들을 계속 진행할 것이라는 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 3개 미만의 생산 배치에 대한 안정성 시험 시험자료를 갖추고 있다면, 예정 재시험 기간 까지 이 시험들을 지속하며, 최소 총 3개가 되도록 생산 배치를 추가하여 예정 재시험 기간까지 장기 안정성 시험을 실시할 것이라는 이행 약속을 해야 한다.

근거 자료가 생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있지 않다면, 처음 3개의 생산 배치에 대해 예정 재시험 기간까지 장기 안정성 시험을 실시하겠다는 이행 약속을 해야 한다.

안정성 시험 이행 약속을 위한 장기 시험용 안정성 시험 계획서는 과학적으로 정당한 사유가 없는 한, 초기 배치의 것과 동일하여야 한다.

2.1.9 평가

안정성 시험의 목적은 최소 3개 배치의 원료의약품에 대한 시험 및 안정성 정보에 대한 평가(필요에 따라, 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과 포함) 를 바탕으로, 향후 유사한 환경에서 제조될 원료의약품의 모든 배치 에 적용할 수 있는 재시험 기간을 설정하는 것이다. 개별 배치의 편차 정도는 향후 생산될 배치가 부여된 재시험 기간 동안 규격범위를 유지할 것인가에 대한 신뢰성에 영향을 준다.

분해와 편차가 매우 적어서 시험자료를 보는 것만으로 신청한 재시험 기간을 부여받는 것이 명백한 경우가 있다. 이러한 경우는 일반적으로, 통계 분석 생략의 사유가 정당하다면 정식 통계 분석을 수행할 필요는 없다.

시간의 흐름에 따른 변화가 예상되는 정량적 특성의 시험자료를 분석하는 방법은 평균 곡선의 95% 단측 신뢰한계가 허용 기준과 교차하는 시점을 정하는 것이다. 배치간 편차가 적다는 분석 결과가 나오면, 시험자료를 하나의 전체적인 추정치로 통합하는 것이 유리하다. 이는 개별 배치에 대한 회귀 직선의 기울기와 제로 시점의 절편에 적절한 통계적 검정(예, 0.25 이상의 유의 기각 수준인 p 값)을 우선 적용함으로써 이루어질 수 있다. 만약 여러 배치로부터 얻어진 시험자료를 통합하는 것이 부적절하다면 하나의 배치가 허용 기준 이내를 유지할 것으로 기대 되는 최소 시간을 근거로 전체의 재시험 기간을 정해야 한다.

분해관계의 특성에 따라 선형회귀분석을 위해 시험자료를 전환하여야 하는지의 여부가 결정될 것이다. 일반적으로 그 관계는 산술적 또는 로그 스케일에 대한 1차, 2차 또는 3차 함수로 표현될 수 있다. 모든 배치와 통합된 배치 (해당되는 경우)로 부터 얻어진 시험자료가 가정된 분해 직선 또는 곡선에 잘 맞는지를 검증하기 위해서는 통계적 방법을 이용하여야 한다.

타당성이 인정되는 경우, 승인 시점에 관찰 범위 이상의 재시험 기간까지 연장하기 위하여, 장기보존시험에서 얻은 실시간 시험자료를 제한적으로 외삽할 수 있다. 분해 기전에 대해 알려진 사실, 가속시험 결과, 수학적 모델의 적합도, 배치 크기, 근거가 되는 안정성 시험자료의 존재 등에 의해 타당성이 인정되어야 한다. 그러나, 이 외삽은 동일한 분해 관계가 관찰된 시험자료 이상의 범위에서도 적용될 것이라고 가정한다.

평가는 분석 뿐 아니라 분해 산물의 수준과 다른 특성까지도 모두 포함하여 행해져야 한다.

2.1.10 표시기재

보관에 관한 표시사항은 별도의 규정에 따라 정해져야 한다. 표시사항은 원료의약품의 안정성 평가를 바탕으로 하여야 한다. 해당되는 경우, 특히 냉동에 취약한 원료의약품의 경우, 특정한 지시사항을 표시하여야 한다. “대기 조건” 또는 “실온”과 같은 용어는 피해야 한다.

재시험 기간은 안정성 정보를 바탕으로 해야 하며, 적절한 경우에는 재시험 날짜를 용기 라벨에 표시하여야 한다.

2.2 완제의약품

2.2.1 일반

완제의약품에 대한 공식 안정성 시험의 설계는 원료의약품의 특성과 동태에 대한 지식, 원료의약품의 안정성 시험으로부터 얻은 지식 및 제형에 관한 임상 연구로부터 얻은 경험을 바탕으로 하여야 한다. 보관 중에 발생하기 쉬운 변화와 공식 안정성 시험에서 시험하고자 하는 특성의 선정 근거를 기술하여야 한다.

2.2.2 광안정성 시험

광안정성 시험은 해당되는 경우, 최소 1개의 초기 배치 완제의약품에 대해서 실시되어야 한다. 광안정성 시험의 조건은 별표 6에 제시되어 있다.

2.2.3 배치 선정

안정성 시험자료는 최소 3개의 초기 배치 완제의약품에 대한 것을 제출하여야 한다. 초기 배치는 판매 예정 용기 마개 시스템과 동일한 것이어야 하고 동일하게 제조된 것이어야 한다. 초기 배치에 사용되는 제조 공정은 실제 생산 배치에 적용되는 것을 시뮬레이션 한 것이어야 하며, 판매용과 동일한 품질과 규격을 가지는 제품을 생산할 수 있어야 한다. 3개 배치 중 2개의 배치는 적어도 파일럿 규모이어야 하며, 나머지 1개는 정당한 사유가 있는 경우에는 더 작은 규모일 수 있다. 가능한 경우, 완제의약품의 배치는 원료의약품의 다른 배치를 사용하여 제조하여야 한다.

안정성 시험은 브래케팅디자인 또는 매트릭스디자인이 적용되는 경우가 아니면, 완제의약품의 함량과 용기 크기별로 각각 실시하여야 한다.

기타 근거 시험자료를 제출할 수 있다.

2.2.4 용기 마개 시스템

안정성 시험은 판매 예정 용기 마개 시스템으로 포장한 제형(해당되는 경우, 2차 포장과 용기 라벨을 포함)에 대해 실시하여야 한다. 직접 용기를 벗어난 상태에 있거나 또는 다른 포장재로 포장된 완제의약품에 대해 실시된 모든 시험은 제형의 가혹 시험의 유용한 부분이 되거나 또는 안정성을 입증하는 정보로 활용될 수 있다.

2.2.5 규격

출하 승인 규격과 사용기간(유효기간) 규격 등 서로 다른 허용 기준 개념을 포함하여, 시험항목, 분석 방법의 참고문헌, 예정 허용 기준으로 구성된 규격 문서에 대해서는 ICH Q6A와 Q6B에서 다루고 있다. 또한, 완제의약품의 분해 산물에 대한 규격은 Q3B에서 다루고 있다.

안정성 시험은 보관 기간 동안 변하기 쉽고, 품질, 안전성 및/또는 유효성에 영향을 줄 가능성이 있는 완제의약품의 특성에 대한 시험을 포함하여야 한다. 시험은 해당되는 경우, 물리적, 화학적, 생물학적, 및 미생물학적 특성, 보존제 (항산화제, 항미생물 보존제), 및 성능 시험(예, 약물 전달 체계)을 포함하여야 한다. 분석 방법은 전체적으로 밸리데이션되어야 하며, 안정성을 보여주는 방법이어야 한다. 재현성 시험 실시 여부와 정도는 밸리데이션 연구 결과에 따라 결정된다.

사용기간(유효기간) 허용 기준은 얻을 수 있는 모든 안정성 정보를 고려하여 정해야 한다. 안정성 평가와 보관하는 동안 관찰된 변화를 근거로, 사용기간(유효기간) 허용 기준과 출하 승인 허용 기준 사이에 차이가 있을 수도 있다. 항미생물 보존제 함량에 대한 출하 승인 허용 기준과 사용기간(유효기간) 판정 허용 기준의 차이는 판매용 최종 제형(보존제 농도 제외)의 제품을 개발하는 과정 동안 입증된 화학 물질 함유량과 보존 효과간의 검증된 상관관계에 의해 입증되어야 한다. 보존제 함유량에 대한 출하 승인 허용 기준과 사용기간(유효기간) 허용 기준 간 보존제 함량 차이 여부와 관계없이, 완제의약품 안정성 시험을 위한 단일 초기 배치에 대해 예정 사용기간(유효기간) 시점에서 보존제 함량 및 보존력을 시험하여 확인하여야 한다.

2.2.6 시험 주기

장기보존시험에서 시험 주기는 완제의약품의 안정성 프로파일을 확립하기에 충분하여야 한다. 최소 12개월의 예정 사용기간(유효기간)을 설정한 완제의약품의 경우, 장기보존시험의 시험주기는 일반적으로 최초 1년은 3개월마다, 2년째는 6개월마다, 그리고 그 이후부터 예정 사용기간(유효기간)까지는 연 1회 실시하여야 한다.

가속시험조건에서 시험주기는 6개월 시험에서 최초와 최종 시점을 포함한 최소 3회(예, 0, 3 및 6개월)의 시험이 권장된다. 가속 시험 결과로부터 (개발 경험을 바탕으로) 유의적인 변화가 있을 것으로 예상되는 경우, 최종 시점에 검체 수를 늘리거나 시험 설계에 4번째 시점을 포함시키는 방법으로 시험을 확대하여 실시하여야 한다.

가속시험에서 유의적인 변화가 나타난 결과로써, 중간조건 시험이 요구되는 경우 12개월 시험에서 최초와 최종시점을 포함하여 최소 4회(예, 0, 6, 9, 12개월) 시험할 것을 권장한다.

정당한 사유가 있는 경우, 매트릭스 디자인 또는 브래케팅디자인과 같이 시험 횟수를 줄이거나 특정 요인을 시험하지 않는 간소화된 시험 설계를 적용할 수 있다.

2.2.7 보관 조건

일반적으로, 완제의약품은 그 완제의약품의 열안정성 및 해당되는 경우 습도 민감성 또는 용매 손실 가능성을 시험할 수 있는 (적절한 허용 범위가 있는) 보관 조건 하에서 평가되어야 한다. 보관 조건과 시험 기간은 보관, 운송 및 사용을 감안하여 충분하도록 선정하여야 한다.

해당되는 경우에, 재구성 또는 희석된 이후의 완제의약품 안정성 시험이 실시되어야 한다. 이는 재구성 또는 희석된 완제의약품의 조제, 보관 조건과 사용 기간에 대한 라벨 표시 정보를 제공하기 위함이다. 이 시험은 공식 안정성 시험의 일부분으로서, 재구성 또는 희석된 완제의약품의 초기 배치에 대해 예정 사용 기간 동안에 행해져야 하며, 최초 시점, 최종 시점 그리고, 만약 제출 전에 전체 사용기간(유효기간)의 장기보존 시험자료가 없다면, 12개월 또는 시험자료를 얻을 수 있는 최종 시점에 실시되어야 한다. 일반적으로 이 시험은 안정성 이행 약속 배치에서 반복할 필요는 없다.

장기보존시험은 제출 시에 최소 3개의 초기 배치에서 최소 12개월간 실시되어야 하며, 예정 사용기간(유효기간)을 포괄하기에 충분한 기간 동안 지속되어야 한다. 요청이 있을 경우 허가 신청 자료를 심사하는 동안 축적된 추가 시험자료를 당국에 제출하여야 한다. 가속시험결과와 해당되는 경우, 중간조건 시험결과는 (운송 도중 발생할 수 있는 경우와 같이) 표시 보관 조건에서 일시적으로 벗어나는 상황에서의 영향을 평가하는데 사용될 수 있다.

완제의약품에 대한 장기, 가속 및 해당되는 경우, 중간조건 시험은 아래 항에 상세하게 기술되어 있다. 따로 정하지 않는 한, 완제의약품에는 일반 기준으로 적용된다. 정당한 사유가 있는 경우는 다른 보관 조건을 이용할 수 있다.

2.2.7.1 일반적인 경우

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기*	25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%	12개월
중간**	30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5%	6개월
가속	40°C ± 2°C/75% 상대습도 ± 5%	6개월

*장기 안정성 시험을 25 ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 중에서 정하는 것은 신청자가 정한다.

**만약 30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 를 장기보존시험 조건으로 한다면, 중간 조건은 해당되지 않는다.

만약 장기보존시험이 25°C ± 2°C/60% 상대습도 ± 5% 의 조건에서 실시되고, 가속시험조건에서 6개월 시험 중에 “유의적인 변화”가 발생한다면, 중간 보관 조건에서 추가 시험을 실시해야 하고, 유의적인 변화의 기준에 의해 평가해야 한다. 최초 신청에는 중간 보관 조건에서 12개월 시험 중 최소 6개월간의 시험자료가  포함되어야 한다.

일반적으로, 완제의약품에서 “유의적인 변화”라 함은 아래와 같이 정의된다.

분석 결과, 초기 값에 대비하여 함량이 5% 변화; 또는 생물학적 또는 면역학적 방법으로 역가를 평가할 때, 역가가 허용 기준을 충족하지 못하는 경우

분해 산물이 허용 기준을 초과하는 경우

성상, 물리적 특성, 성능시험(예, 색, 상 분리, 재현탁성, 케이킹, 경도, 발현 시 약물 전달)의 허용 기준을 충족하지 못하는 경우. 그러나 가속시험 조건에서는 일부 물리적 특성의 변화 예상 가능(예, 좌제의 연화, 크림의 융해)

그리고, 제형에 따라:

pH 허용 기준을 충족하지 못하는 경우

12개 제품의 용출 허용 기준을 충족하지 못하는 경우

2.2.7.2 불투과용기에 포장된 완제의약품

습기 또는 용매의 통과를 영구적으로 차단하는 불투과용기에 포장된 완제의약품은 습기 감수성이나 용매 손실 가능성이 문제되지 않는다. 그러므로 불투과용기에 보관되는 완제의약품의 안정성 시험은 통제 조건 또는 대기 습도 조건 하에서 실시될 수 있다.

2.2.7.3 반투과용기에 포장된 완제의약품

반투과용기에 포장되는 수성 액상 제제는 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 안정성 뿐 아니라 수분 손실 가능성을 평가하여야 한다. 이 평가는 아래와 같이 낮은 상대 습도의 조건 하에서 실시될 수 있다. 궁극적으로, 반투과용기에 보관되는 수분을 기제로 한 완제의약품은 상대 습도가 낮은 환경에서도 견딜 수 있음을 입증하여야 한다.

비수성 용매를 기제로 한 완제의약품에 대해서는 다른 유사한 방법을 개발하여 보고할 수 있다.

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기*	25°C±2°C/40% 상대습도 ±5% 상대습도 또는 30°C ± 2°C/35% 상대습도 ± 5% 상대습도	12개월
중간**	30°C ± 2°C/65% 상대습도 ± 5% 상대습도	6개월
가속	40°C ± 2°C/ 25% 상대습도 이하	6개월

* 장기 안정성 시험을 25 ± 2°C/40% 상대습도 ± 5% 또는 30°C ± 2°C/35% 상대습도 ± 5% 중 어느 조건에서 실시할 것인가를 결정하는 것은 신청자가 정한다.

**만약 30°C ± 2°C/35% 상대습도 ± 5% 가 장기보존시험 조건이라면, 중간 조건은 해당되지 않는다.

25°C ± 2°C/40% 상대습도 ± 5% 상대습도에서 장기보존시험을 실시하는 경우, 만약 6개월 보관 조건 시험에서 수분 손실 이외의 유의적인 변화가 있었다면, 일반적인 경우에 언급된 바와 같이 30°C에서의 온도 영향을 평가하기 위한 중간 보관 조건에서의 추가 시험을 실시하여야 한다. 가속시험조건에서 수분 손실만 유의적인 변화가 발생한다면 중간 보관 조건에서의 시험이 꼭 필요한 것은 아니다. 그러나, 완제의약품이 25°C, 40%의 참조 상대 습도에서 보관했을 때, 예정 사용기간(유효기간) 동안 유의적인 수분 손실이 발생하지 않을 것임을 증명하는 시험자료를 제출하여야 한다.

반투과용기에 포장된 완제의약품이 40°C/25% 이하의 상대습도에서 3개월 동안 보관 후 초기 값으로부터 5%의 수분이 손실된 경우 유의적인 변화로 간주한다. 단, 작은 용기(1ml 이하) 또는 단위 용량 완제의약품의 경우에는, 40°C/25% 이하의 상대습도에서 3개월 동안 보관했을 때  5% 이상의 수분이 손실되어도 정당한 사유가 있다면, 적절할 수 있다.

위의 표에서 권장하고 있는 참조 상대 습도에서 시험하는 것을 (장기 시험 또는 가속 시험용으로) 대체할 수 있는 것으로 더 높은 상대 습도에서 안정성 시험을 실시한 후, 계산을 통하여 참조 상대 습도에서의 수분 손실을 유추해 내는 방법이 있다. 이는 용기 마개 시스템의 침투 계수를 실험적으로 정하거나, 또는 아래의 예에서 보듯이 동일 온도에서의 두 습도 조건에서 산출된 수분 손실 속도의 비율을 이용해서 구할 수 있다. 신청 완제의약품의 용기 마개 시스템의 침투 계수는 최악의 시나리오(예, 일련의 희석 농도값 가운데 가장 많이 희석된 것)를 이용하여 실험적으로 정할 수 있다.

수분 손실 결정방법의 예:

특정 용기 마개 시스템과 용기 크기 및 충전량에서, 참조 상대 습도에서의 수분 손실률을 구하는 적절한 방법은 동일한 온도의 다른 상대 습도에서 측정한 수분 손실률에 아래 표에 나타난 수분 손실률을 곱하는 것이다. 보관 기간 동안 다른 상대 습도에서의 수분 손실 속도의 직선성이 증명되어야 한다.

예를 들어, 특정 온도에서 (예, 40°C ), 25% 이하의 상대 습도에서 보관 기간 동안의 수분 손실률은 75% 상대 습도에서 측정한 수분 손실률에 3.0을 곱한 값이다.

다른 상대 습도	참조 상대 습도	특정 온도에서의 수분 손실률
60% 상대습도	25% 상대습도	1.9
60% 상대습도	40% 상대습도	1.5
65% 상대습도	35% 상대습도	1.9
75% 상대습도	25% 상대습도	3.0

위의 표에 나타난 것 이외의 상대 습도에서의 수분 손실률도 활용할 수 있다.

2.2.7.4 냉장 보관 완제의약품

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기	5°C ± 3°C	12개월
가속	25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH	6개월

반투과용기에 포장하는 완제의약품의 경우 수분 손실의 정도를 평가할 적절한 정보를 제공하여야 한다.

냉장 보관에서 얻은 시험자료는, 명백하게 아래에 언급된 경우를 제외하고는, 본 기준의 평가 항에 의해 평가한다.

가속시험 조건에서 3개월과 6개월 사이에 유의적인 변화가 발생한다면, 예정 사용기간은 장기보관조건에서 얻을 수 있는 실시간 시험자료를 기초로 하여야 한다.

만약 가속시험 조건에서 유의적인 변화가 최초 3개월 이내에 발생한다면, 라벨에 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 경우(예, 운송 또는 취급 시)에 발생할 문제점을 다룬 검토 결과도 제출해야 한다. 이러한 경우, 완제의약품 한 배치에 대하여 일반적인 경우보다 시험횟수를 늘린 3개월 이하의 추가 시험으로 그 근거를 뒷받침할 수 있다. 최초 3개월 이내에 유의적인 변화가 발생한다면 시험을 6개월 까지 계속 진행하는 것은 불필요하다고 볼 수 있다.

2.2.7.5 냉동 보관 완제의약품

시험	보관 조건	근거 자료의 최소 기간
장기	-20°C ± 5°C	12개월

냉동 보관할 완제의약품의 사용기간(유효기간)은 장기보존시험으로부터 얻어진 실시간 시험자료에 기초하여야 한다. 냉동 보관할 완제의약품의 가속시험  조건이 없는 경우, 적절한 기간 동안 상승된 온도 (예, 5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C) 조건에서 단일 배치에 대한 시험을 실시하여 라벨 표시 보관 조건을 일시적으로 벗어나는 경우(예, 운송 또는 취급)에 따른 영향을 평가한다.

2.2.7.6 -20°C 이하 보관 완제의약품

-20°C 이하로 보관할 완제의약품은 품목에 따라 별도로 기준을 정한다.

2.2.8 안정성 시험 이행 약속

초기 배치로부터 얻을 수 있는 장기 안정성 시험자료가 승인 시점에 부여된 예정 사용기간(유효기간)을 포괄하지 못할 경우, 사용기간(유효기간)을 확고히 정하기 위해 승인 이후에 안정성 시험을 지속하겠다는 이행약속을 하여야 한다.

근거 자료가 예정 사용기간(유효기간)을 포괄하는 3개의 생산 배치에 대한 장기 안정성 시험자료를 갖춘 경우, 승인 후 이행약속은 불필요한 것으로 간주된다. 그렇지 않으면, 다음의 어느 하나에 대한 이행 약속을 하여야 한다:

최소 3개의 생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있다면, 예정 사용기간(유효기간) 동안의 장기보존 시험과 6개월 가속 시험을 지속하겠다는 이행 약속을 하여야 한다.

3개 미만의 생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있다면, 예정 사용기간(유효기간) 동안 장기보존시험과 6개월 가속 시험을 진행하며, 최소 총 3개가 되도록 생산 배치를 추가하여 예정 사용기간(유효기간) 동안의 장기 보존시험과 6개월 가속 시험을 실시하겠다는 이행 약속을 하여야 한다.

생산 배치에 대한 안정성 시험자료를 갖추고 있지 않다면, 첫 3개의 생산 배치에 대해 예정 사용기간(유효기간) 동안의 장기보존시험과 6개월 가속 시험을 실시하겠다는 이행 약속을 하여야 한다.

안정성 이행 약속 배치에 대한 안정성 시험 계획서는 과학적으로 정당한 사유가 없는 한, 초기 배치의 것과 동일하여야 한다.

초기 배치에 대한 가속시험조건에서 유의적인 변화가 나타난 결과로써, 중간조건 시험이 요구되는 경우, 이행 약속 배치에 대한 시험은 중간 또는 가속시험조건에서 실시할 수 있다. 그러나, 이행약속 배치에 대한 가속시험조건에서 유의적인 변화가 발생했을 때는 중간조건에서의 시험도 또한 수행하여야 한다.

2.2.9 평가

안정성 정보의 표시 및 평가에 있어서는 체계적인 접근이 필요하다. 필요에 따라 제형의 특별한 속성 (예, 고형 경구용제제의 용출률)을 포함하여, 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 시험 결과를 포함하여야 한다.

안정성 시험의 목적은 최소 3개 배치의 완제의약품에 대한 시험을 바탕으로, 향후 유사한 환경에서 제조 및 포장될 완제의약품 배치에 적용할 수 있는 사용기간(유효기간) 및 보관 방법을 설정하는 것이다. 개별 배치의 편차 정도는 향후 생산될 배치가 사용기간(유효기간) 동안 규격 범위를 유지할 것인가에 대한 신뢰성에 영향을 준다.

분해와 편차가 매우 적어서 시험자료를 보는 것만으로 신청한 유효기간을 부여받는 것이 명백한 경우가 있다. 이러한 경우는 일반적으로, 그 통계 분석 생략의 사유가 정당하다면 정식 통계 분석을 수행할 필요는 없다.

시간의 흐름에 따른 변화가 예상되는 정량적 특성의 시험자료를 분석하는 방법은 평균 곡선의 95% 단측 신뢰한계가 허용 기준과 교차하는 시점을 정하는 것이다. 배치 간 편차가 적다는 분석 결과가 나오면, 시험자료를 하나의 전체적인 추정치로 통합하는 것이 유리하다. 이는 개별 배치에 대한 회귀 직선의 기울기와 제로 시점의 절편에  적절한 통계적 검정(예, 0.25 이상의 유의 기각 수준인 p 값)을 우선 적용함으로써 이루어질 수 있다. 만약 여러 배치로부터 얻어진 시험자료를 통합하는 것이 부적절하다면 하나의 배치가 허용 기준 이내를 유지할 것으로 기대 되는 최소 시간을 근거로 전체의 재시험 기간을 정해야 한다.

분해 관계의 특성에 따라 선형회귀분석을 위해 시험자료를 전환하여야 하는지의 여부가 결정될 것이다. 일반적으로 그 관계는 산술적 또는 로그 스케일에 대하여 1차, 2차 또는 3차 함수로 표현될 수 있다. 모든 배치와 통합된 배치(해당되는 경우)로부터 얻어진 시험자료가 가정된 분해 직선 또는 곡선에 잘 맞는지를 검증하기 위해서는 통계적 방법을 이용하여야 한다.

타당성이 인정되는 경우, 승인 시점에 관찰 범위 이상의 사용기간(유효기간)까지 연장하기 위하여, 장기보존시험에서 얻은 실시간 시험자료를 제한적으로 외삽 할 수 있다. 분해 기전에 대해 알려진 사실, 가속시험 조건의 시험 결과, 수학적 모델의 적합도, 배치크기, 근거가 되는 안정성 시험자료의 존재 등에 의해 타당성이 인정되어야 한다. 그러나, 이 외삽은 관찰된 시험자료 이상의 범위에서도 동일한 분해 관계가 적용된다는 가정을 한다.

평가는 분석 뿐만 아니라, 분해 산물의 수준과 다른 특성까지도 모두 포함하여 행해져야 하며, 해당되는 경우 시험전후의 질량 불변과 다른 안정성 및 분해 결과 또한 유의하여 검토해야 한다.

2.1.10 표시기재

보관에 관한 표시사항은 별도의 규정에 따라 정해져야 하며 완제의약품의 안정성 평가를 바탕으로 한다. 해당되는 경우, 특히 냉동에 취약한 완제의약품의 경우 특정한 지시사항을 명시하여야 한다. “대기 조건” 또는 “실온”과 같은 용어는 피해야 한다.

라벨의 보관에 관한 표시사항과 입증된 완제의약품의 안정성 사이에는 직접적인 연관성이 있어야 한다. 사용기간(유효기간) 만료일을 용기 라벨에 표시한다.

3. 용어 정의

이 규정의 이해를 돕기 위해 일부 용어의 의미를 정의하면 다음과 같다.

가속 시험(Accelerated testing)

공식 안정성 시험의 일부 과도한 보관 조건을 채택하여 원료의약품 또는 완제의약품의 화학적 분해 또는 물리적 변화를 증가시키도록 고안된 시험. 장기 안정성 시험 이외에, 가속시험자료를 활용하여 비가속 조건에서 장기간에 걸친 화학적 영향을 평가하고 운송 중에 발생할 수 있는 상황 같이, 단기간 동안 표시 보관 조건을 벗어났을 때의 영향을 평가할 수 있다. 가속 시험 결과를 통해 항상 물리적 변화를 예측할 수 있는 것은 아니다.

브래케팅(Bracketing)

특정 설계 요인(예, 함량, 포장 크기)의 극한 조건에 해당되는 검체만을 전체 안정성시험 시점에 시험하는 안정성 시험 방법. 이때 중간수준의 검체의 안정성은 극한 조건 검체의 안정성을 대표한다고 가정한다. 여러 가지 함량 범위의 제품을 시험할 때, 함량이 동일하거나 조성이 매우 밀접한 관계에 있으면(예, 기본적으로 유사한 과립을 여러 조건에서 압축하여 만든 정제, 또는 기본 조성이 동일한 성분을 충전량을 달리하여 서로 다른 크기의 캡슐에 충전하여 만든 캡슐제) 브래케팅디자인을 적용할 수 있다. 동일 용기 마개 시스템에서 충전량이 다르거나 용기 크기가 다른 경우에 브래케팅디자인을 적용할 수 있다.

기후 구역(Climatic zones)

특징적인 연간 기후 조건에 근거하여 세계를 4개 구역으로 나누는 개념으로, W. Grimm이 제시한 개념을 근거로 한다(Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985, 29:39-47,1986).

이행 배치(Commitment batches)

허가신청자료로 제시한 이행 약속에 의해 승인 이후 개시 또는 완료한 안정성 시험대상 원료의약품 및 완제의약품

용기 마개 시스템(Container closure system)

의약품을 보관하고 보호하는 포장 자재의 총합. 일차 포장재와 이차 포장재가 있는데, 이 경우에 이차 포장 자재는 의약품을 추가적으로 보호하는 기능을 한다. 포장 시스템은 용기 마개 시스템과 동일하다.

제형(Dosage form)

일반적으로 원료의약품을 함유하고 있는 완제의약품의 제제 형태 (예, 정제, 캡슐제, 액제, 크림제)이다. 반드시 첨가제가 포함되어 있을 필요는 없다.

완제의약품(Drug product)

판매를 목적으로 최종 직접 포장 자재에 포장된 상태의 제형.

원료의약품(Drug substance)

첨가제와 함께 조제되어 완제의약품을 만드는데 사용되는 제제화 되지 않은 약효 성분.

첨가제(Excipient)

완제의약품 중에서 약효 성분 이외의 다른 성분.

사용기간(Expiration date)

의약품 용기 라벨에 표기되는 일자로써, 그 시점 이전까지는 의약품 배치를 지정 조건에 보관했을 때 승인 받은 규격기준에 적합한 상태가 유지될 것으로 예상되며, 그 시점 이후에는 의약품을 사용하지 말아야 한다.

공식 안정성 시험(Formal stability studies)

원료의약품의 재시험 기간 또는 의약품의 사용기간을 설정하기 위해 지정된 안정성 계획서에 의거하여 초기 배치 및/또는 이행 배치를 상대로 수행하는 장기보존 및 가속(그리고 중간조건) 안정성 시험.

불투과용기(Impermeable containers)

기체 또는 용매의 통과를 막는 영구적인 장벽을 제공하는 용기(예, 반고형제의 밀봉된 알루미늄 튜브, 용액의 밀봉 유리 앰플).

중간 조건 시험(Intermediate testing)

25°C에서 장기간 보관할 예정인 원료의약품 또는 완제의약품에 대하여 화학적 분해 또는 물리적 변화 속도를 중간 수준에서 증가시키기 위해 30°C/65% 상대습도에서 수행하는 시험.

장기보존시험(Long term testing)

라벨에 표시하고자 하는(또는 승인된) 재시험 기간 또는 사용기간 동안 정해진 보관 조건에서 실시하는 안정성 시험.

시험전후의 질량불변(Mass balance)

분석 오류에 의한 차이를 충분히 감안하면서, 분해 산물의 분석값 및 수준을 모두 합하여 초기값의 100%와 비교했을 때 어느 정도 근사한지 알아보는 과정.

매트릭스(Matrixing)

특정 시점에서 모든 조합에 대하여 총 검체 중 일부만을 시험하는 안정성 시험방법. 그 다음 시점에서는 또 다른 검체 세트를 전체 조합에 대하여 시험한다. 이 방법은 일정 시점에서 시험 대상 검체 세트의 안정성이 모든 검체의 안정성을 대표한다고 가정한다. 예를 들어 동일 의약품 검체의 차이는 배치의 차이, 함량의 차이, 용기와 마개는 동일하지만 크기의 차이, 그리고 경우에 따라서는 용기/마개 시스템의 차이를 포괄하는 것으로 본다.

평균 역학 온도(Mean kinetic temperature)

일정 기간 동안 유지한다면 그에 상응하는 일정기간 동안 보다 높은 온도 ~ 낮은 온도 범위에 걸쳐 발생할 수 있는 것과 동일한 열 변화를 원료의약품 또는 완제의약품에 부가하는 단일 추정 온도. 평균 역학 온도는 산술 평균 온도보다 더 높으며 아레니우스식을 고려하여 정한다. 일정 기간의 평균 역학 온도를 정할 때 J. D. Haynes (J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971)의 공식을 활용할 수 있다.

신약성분(New molecular entity)

국내에서 허가된 의약품과는 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 활성 원료성분. 허가된 약효 성분의 새로운 염, 에스테르, 또는 비공유결합 유도체 등이 이 규정에 따른 안정성 시험에서는 신약성분으로 간주된다.

파일럿 규모 배치(Pilot scale batch)

실제 생산 규모 배치를 충분히 대표하며 실제 생산 규모 배치 생산에 적용되는 것을 시뮬레이션한 절차에 따라 제조된 원료의약품 및 완제의약품 배치. 내용 고형제인 경우에 파일럿 규모는 최소한 실제 생산 규모의 1/10 또는 100,000개 정제나 캡슐 가운데 더 큰 규모로 해야 한다.

초기 배치(Primary batch)

재시험 기간 또는 사용기간(유효기간) 설정을 목적으로 허가신청자료로 제출할 안정성 자료를 확보하기 위해 실시하는 공식 안정성 시험에 사용되는 원료의약품 및 완제의약품 배치. 원료의약품 초기 배치는 최소한 파일럿 규모 배치여야 한다. 완제의약품인 경우에는 3개 배치 가운데 2개가 최소한 파일럿 규모 배치여야 하며, 나머지 1개 배치는 핵심 제조 단계가 대표성이 있는 경우에는 더 작은 규모로 생산된 것일 수 있다. 그러나, 초기 배치를 생산 배치로 할 수 있다.

생산 배치(Production batch)

허가신청 자료에 규정된 생산 시설에서 생산 설비를 사용해 생산 규모로 제조된 원료의약품 및 완제의약품

재시험 날짜(Re-test date)

원료의약품이 규격에 부합하며 특정 완제의약품 제조에 사용할 수 있는지 확인하기 위해 원료의약품 검체를 취하여 검사해야 하는 기준 날짜

재시험 기간(Re-test period)

원료의약품이 규격 범위를 유지할 것으로 예상되며, 그에 따라 원료의약품을 지정 조건에서 보관한다면 특정 완제의약품 제조에 사용될 수 있는 기간. 이 기간이 지나면 의약품 제조에 사용할 원료의약품 배치를 재시험하여 규격에 맞는지 확인하고, 그 다음에는 즉시 사용해야 한다. 원료의약품 배치를 여러 차례 재시험할 수 있으며, 규격에 계속 부합하는 한 매 재시험 이후에 원료의약품 배치의 다른 부분을 사용할 수 있다. 불안정한 것으로 알려진 생물공학/생물학적 성분 대부분은 재시험 기간보다는 유효기간을 설정하는 것이 적절하다. 일부 항생제도 마찬가지이다.

반투과용기(Semi-permeable containers)

용질 손실은 방지하면서 용매(일반적으로 물)가 통과되는 용기. 용기 표면 흡착,용기 재질에 따른 약품의 확산, 다른 표면에서의 탈착 과정을 거치면서 용매가 이동한다. 분압 차이에 의해 이동이 촉진된다. 반투과용기의 예로는 LVP(large volume parenteral)용 저밀도폴리에틸렌(LDPE, low-density polyethylene) 파우치와 플라스틱백, LDPE 앰플, 병, 바이알이 있다.

사용기간(Shelf life)(also referred to as expiration dating period)

용기 라벨에 규정된 조건에서 보관되었을 경우에 완제의약품이 승인 받은 사용기간(유효기간) 규격 이내에 있을 것으로 기대되는 기간.

규격(Specification)

Q6A 및 Q6B 참조.

출하 승인 규격(Specification –Release)

출하 승인 당시에 의약품의 적합성을 결정하기 위한 물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 시험 및 허용 기준의 조합.

사용기간 중 규격(Specification - Shelf life)

재시험 기간 동안의 원료의약품의 적합성 또는 사용기간 중 완제의약품이 적합해야 할  물리적, 화학적, 생물학적, 미생물학적 시험 및 허용 기준의 조합.

보관조건의 허용한도(Storage condition tolerances)

공식 안정성 시험을 위한 보관 시설의 온도 및 상대 습도 허용 편차. 설비는 본 규정에서 정한 보관 조건을 범위 이내에서 제어할 수 있어야 한다. 안정성 검체 보관 기간 동안 실제 온도 및 습도(관리 대상인 경우)를 모니터링 해야 한다. 보관 시설의 문을 여는 행위로 인한 순간적인 조건 변화는 불가피한 것으로 인정된다. 설비 고장으로 인해 보관조건이 변하면, 안정성 결과에 영향을 주는 것으로 판단되는 경우에 보고해야 한다. 규정된 허용 기준을 24시간 이상 동안 초과하는 사태가 발생하면, 시험 보고서에 그 내용을 기록하고 그에 따른 영향을 평가해야 한다.

가혹 시험(원료의약품)(Stress testing (drug substance))

원료의약품의 내재적 안정성을 밝히기 위한 시험. 연구 개발의 일환으로 추진되며, 가속시험 조건보다 더 심한 조건에서 실시된다.

가혹 시험(완제의약품)(Stress testing (drug product))

심각한 조건이 완제의약품에 미치는 영향을 평가하기 위해 실시하는 시험. 광안정성시험(별표 6 참조) 및 일부 제품(예, 정량분무 흡입제, 크림, 유제, 냉장 수성 액상제제)을 상대로 하는 특별한 시험이 포함된다.

근거 자료(Supporting data)

공식 안정성 시험에서 확보된 추가적인 시험자료로써, 분석 방법, 예정 재시험 기간 또는 사용 기간, 라벨 보관 정보를 뒷받침하는 자료. (1) 초기 합성 경로의 원료의약품 배치, 소규모 원료 배치, 판매를 목적으로 하지 않는 연구용 제제, 판매용 이외의 용기 및 마개로 포장한 제품의 안정성 시험자료 (2) 용기 시험 결과 관련 정보 (3) 기타 과학적 근거가 되는 정보가 이에 해당된다.